耐藥性引需求大缺口：病毒性肝炎新藥青黃不接

　　近期，在全球范圍內(nèi)，共有30多個國家和地區(qū)報告不明病因兒童肝炎病例。截至5月26日，各國已向世界衛(wèi)生組織報告了650例，并且已出現(xiàn)死亡病例。相關信息在國內(nèi)外持續(xù)引發(fā)關注，成為繼新冠疫情之后的又一個公共衛(wèi)生熱點事件。研究表明，兒童肝炎病例可能與腺病毒感染有關，病毒性肝炎及其用藥由此備受矚目。

 

　　病毒性肝炎是一種全球性流行的常見和多發(fā)肝臟疾病，包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝5種類型。近年來，我國不斷加大力度抗擊病毒性肝炎。經(jīng)過幾代人的不懈努力，我國乙肝和丙肝的發(fā)病率逐年下降，但由于我國人口基數(shù)大，肝炎病毒攜帶者和患者體量依舊驚人。目前，我國仍有7000余萬乙肝病毒攜帶者和2000余萬感染者，其他分型的病毒性肝炎在國內(nèi)同樣有不小的患者數(shù)量，說明我國病毒性肝炎的防控形勢依舊嚴峻。

 

 

　　01、現(xiàn)有藥品類型存量差異較大

 

　　從起效機制來看，我國現(xiàn)有用于臨床治療病毒性肝炎的藥物主要有抗病毒藥物、抗炎保肝藥物、抗硬化藥物和輔助藥物等。由藥智網(wǎng)上市藥品數(shù)據(jù)可知，自世衛(wèi)組織于2016年5月設定“2030目標”至今年4月底，國內(nèi)上市的抗病毒性肝炎藥物中，中藥品種有127個（54%），化藥有79個（34%），生物制品有28個（12%），現(xiàn)有藥品類型存量差異較大。多數(shù)中藥只能作為抗病毒藥物的輔助用藥，無法單藥治療；生物制品多為疫苗品種，并非治療用藥。而化藥是我國目前病毒性肝炎用藥市場最大的缺口。

 

 

　　從療效來看，急性病毒性肝炎患者多可經(jīng)抗病毒藥物干預在短期內(nèi)成功治愈；丙型肝炎患者可經(jīng)干擾素+利巴韋林或丙通沙等治療實現(xiàn)完全康復，但仍有患者會因發(fā)覺時病情較重以及用藥依從性差等無法完全治愈，或在治愈后再次復發(fā)；現(xiàn)已上市的藥品中，乙肝用藥數(shù)量最多，但尚無可以完全治愈乙肝的特效藥。

 

　　以治愈乙肝為導向研制的抗病毒藥物或針對病毒和靶點，或針對免疫調(diào)節(jié)，都處于臨床試驗階段。因此，臨床仍存在乙肝治療用藥未滿足的需求。

 

　　此外，乙肝以外的其他病毒性肝炎分型可用藥物數(shù)量過少，無法滿足龐大患者群的用藥選擇多樣化需求，需要引起藥品制造商及藥品審查相關單位的高度重視。

 

 

　　02、耐藥問題引出巨大用藥需求

 

　　目前臨床在用的口服抗病毒藥物均屬于核苷（酸）類藥物（NAs）。耐藥變異是核苷類藥物的共性，不管是藥效較好的恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF），藥效偏弱的拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或阿德福韋（ADV），還是目前暫無臨床耐藥報道的二代替諾福韋（TAF），其過量或長期使用均會產(chǎn)生不同程度的耐藥問題。

 

 

　　以乙肝用藥為例，目前我國上市的抗乙肝病毒藥物主要有干擾素（IFN）和NAs。IFN由于需要注射給藥，不良反應明顯，價格較高，有諸多絕對和相對禁忌癥，一般不作為臨床一線用藥；NAs當中，LAM、LdT和ADV已經(jīng)出現(xiàn)明顯的耐藥問題，乙肝患者長期使用此類嚴重耐藥產(chǎn)品所造成病情遷延的風險較高；ETV、TDF雖未產(chǎn)生嚴重耐藥問題，但治療效果不及TAF。目前我國已上市的抗病毒性肝炎藥物共30種，但從有效成分來看，均為上述6種NAs及其變種，而以治愈乙肝為導向研制的抗病毒藥物或針對病毒和靶點，或針對免疫調(diào)節(jié)，都處于臨床試驗階段。龐大的病毒性肝炎患者群體仍有巨大的用藥需求缺口，亟需更多治療效果好且耐藥率低的新品種應用于臨床。

 

　　近日，美國Spring Bank制藥公司開發(fā)出一種具有抗HBV活性的選擇性免疫調(diào)節(jié)劑——Inarigivir。其臨床試驗表現(xiàn)出對HBV病毒的先天免疫調(diào)節(jié)活性、直接抗HBV病毒作用以及與其他抗病毒藥物的協(xié)同作用?；陧n國和中國香港地區(qū)的Ⅱ期臨床試驗（NCT03434353）結果證實了Inarigivir聯(lián)合TAF或其他核苷（酸）類似物聯(lián)合治療成人慢性HBV的有效性，具有選擇性免疫活性的新型小分子核苷酸是值得新藥開發(fā)商關注的新方向。對于具有顯著創(chuàng)新的新型抗病毒藥物，應該實行優(yōu)先審評審批、附條件批準審查資格及市場占有率保證等激勵措施，以推動更多新藥在國內(nèi)早日上市，彌補用藥缺口。

 

　　03、“疫苗+篩查”先行干預最經(jīng)濟

 

　　病毒性肝炎治療藥物旨在實現(xiàn)罹患病毒性肝炎患者的有效救治，但實現(xiàn)消滅病毒性肝炎需要做到防與治的有機結合。Mokhtari等人開展的伊朗患者接種乙肝疫苗后76年的成本效果分析，證明接種乙肝疫苗具有顯著的經(jīng)濟性（ICER為6319美元/QALY，-1183.85美元/LY）；SU等人對中國18～70歲成年人開展慢性乙型肝炎常規(guī)篩查的成本效果分析，結果表明乙型肝炎病毒篩查具有極強的經(jīng)濟性（2021年針對18～70歲目標人群開展5次篩查的終生時限ICER為18295美元/QALY）。

 

　　大量研究表明，接種肝炎疫苗和常規(guī)篩查在短期內(nèi)會占用一定的醫(yī)療資源，但從長遠視角來說，有效的預防性干預可以大幅減少肝炎病毒攜帶者數(shù)量，增強健康人群免疫力，避免因患者病情遷延造成不必要的健康效用損失和醫(yī)療資源浪費。此外，做好病毒性肝炎預防可以有效降低潛在患者數(shù)，延緩現(xiàn)有抗病毒藥物的耐藥發(fā)生時間，在延長現(xiàn)有藥物治療有效性的同時，為新藥研發(fā)爭取更多時間。

 

　　我國病毒性肝炎常規(guī)篩查已開展試點工作，海南省近日頒布《海南省“2+3”健康服務包實施方案》，明確要對18歲以上人群開展病毒性肝炎病毒感染標志免費篩查，到“十四五”末，18歲以上人群篩查率要達到90%以上。從疫苗可獲得性來看，甲型、乙型、丁型肝炎疫苗已在國內(nèi)上市，且乙型肝炎疫苗目前已實現(xiàn)在全國范圍內(nèi)免費接種，但丙肝疫苗和戊肝疫苗目前尚在動物實驗階段，未在臨床推廣。臨床數(shù)據(jù)顯示，甲型肝炎和乙型肝炎疫苗可有效降低肝炎病毒的易感率，在世衛(wèi)組織“2030目標”及我國力求盡早消除病毒性肝炎的利好環(huán)境下，丙肝和戊肝疫苗研發(fā)以及進一步提高乙肝疫苗有效性是病毒性肝炎疫苗研發(fā)的下一個窗口。

 

　　結語<<<

 

　　新冠肺炎大流行再次讓世人重視抗擊流行性大規(guī)模傳染病的重要性。病毒性肝炎作為我國發(fā)病率最高的傳染病，將其徹底消滅已被相關部門列入重點工作內(nèi)容。

 

　　我國目前病毒性肝炎治療用藥市場失衡，部分病毒性肝炎分型存在用藥缺口。消滅病毒性肝炎需要多部門共同發(fā)力，建議相關部委為藥品制造商提供支持新藥研發(fā)、綠色審查通道、市場規(guī)模保證為一體的全方位保障。

 

　　同時，要在全國范圍落實落地病毒性肝炎常規(guī)篩查，優(yōu)化現(xiàn)有疫苗有效性，推進丙肝、戊肝疫苗的全球研產(chǎn)合作，打造精準預防和有效救治的有機結合，為徹底消滅病毒性肝炎貢獻中國力量。