向Biopharma進(jìn)化 創(chuàng)新企業(yè)背后的焦慮與機(jī)會(huì)

　　又到一年財(cái)報(bào)集中披露的時(shí)節(jié)，輿論共同把目光再次鎖定在創(chuàng)新藥企業(yè)身上。

 

　　引人關(guān)注的是，不少頭戴光環(huán)的創(chuàng)新企業(yè)財(cái)報(bào)并不理想。3月29日，中國(guó)原創(chuàng)新藥領(lǐng)域先行者、科創(chuàng)板“創(chuàng)新藥第一股”微芯生物發(fā)布2021年財(cái)報(bào)。報(bào)告期，總營(yíng)收為4.3億元，同比增長(zhǎng)59.74%；凈利下滑29.19%，至2198.4萬元，扣非凈利為-390.65萬元。3月31日，因手持國(guó)產(chǎn)第一款PD-1而走紅的君實(shí)生物更讓人大跌眼鏡：2021年業(yè)績(jī)雖實(shí)現(xiàn)營(yíng)收40.2億元，但絕大部分為技術(shù)許可收入，核心產(chǎn)品特瑞普利單抗銷售收入4.12億元，同比下降近60%。此外，微芯生物、君實(shí)生物、信達(dá)生物、康方生物及剛剛步入“A+H”時(shí)代的榮昌生物等明星企業(yè)，截止4月1日，股價(jià)均從最高位悉數(shù)腰斬，有些跌幅超過2/3，就連再闖科創(chuàng)板的榮昌生物也難逃首日開盤破發(fā)的境遇。

 

　　這僅僅只是表象，需要深層次思考的是，一級(jí)、二級(jí)市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)逐漸降溫，而當(dāng)前正值這批代表中國(guó)新銳創(chuàng)新力量的企業(yè)從Biotech向Biopharma進(jìn)化的關(guān)鍵時(shí)期，創(chuàng)新藥是已成為真紅海還是說資本在做策略性勸退？失去熱錢追捧，創(chuàng)新企業(yè)又將何去何從？現(xiàn)實(shí)的考題已出，每個(gè)企業(yè)都是答卷人。

 

 

　　當(dāng)下，PD-1幾乎成為創(chuàng)新藥泡沫的代名詞。一位資深證券分析師直言，“一級(jí)市場(chǎng)對(duì)PD-1項(xiàng)目早已止損。”她解釋稱，PD-1市場(chǎng)已非常透徹，除已上市產(chǎn)品，其他在研項(xiàng)目無論處于哪個(gè)階段，資本都會(huì)及時(shí)退出止損。”

 

　　俗話說，一個(gè)人看到的風(fēng)口，往往能讓其賺得盆缽滿溢；一群人看到的風(fēng)口，通常能讓這群人成為“待割的韭菜”。PD-1領(lǐng)域用真實(shí)的案例生動(dòng)地做出了詮釋。目前全球在研PD-1/L1超過150個(gè)，中國(guó)企業(yè)參與的合作研發(fā)就占一半，創(chuàng)新企業(yè)與資本入局可謂冷暖自知。國(guó)內(nèi)PD-1領(lǐng)域上半場(chǎng)的適應(yīng)癥、醫(yī)保之爭(zhēng)已告一段落，市場(chǎng)格局悄然變化：君實(shí)生物的PD-1即便將國(guó)內(nèi)非核心城市推廣權(quán)交給AZ也未能改變頹勢(shì)；形成鮮明對(duì)比，康方生物的派安普利單抗上市3個(gè)多月共售2.12億元。后者將PD-1中國(guó)獨(dú)家銷售權(quán)授予正大天晴。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)反超K藥均映射出國(guó)內(nèi)這一市場(chǎng)進(jìn)入下半場(chǎng)——比拼營(yíng)銷推廣力。

 

　　算上復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗，國(guó)內(nèi)已上市9款PD-1，且市場(chǎng)不斷縮水，所有PD-1產(chǎn)品開始瞄定海外市場(chǎng)。只不過今年2月，信達(dá)生物PD-1闖關(guān)美國(guó)失利。3月24日達(dá)伯舒聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的申請(qǐng)未獲FDA批準(zhǔn)，PD-1出海同樣充滿諸多不確定性。

 

　　由于政策環(huán)境的不斷優(yōu)化，資本與輿論合謀推波助瀾讓PD-1賽道繁榮擁擠。從基因測(cè)序到醫(yī)療AI，泡沫一個(gè)個(gè)消失，資本也在賭，賭自己能在泡沫破滅前退出。不過，PD-1是近十年不遇的抗癌新藥，國(guó)內(nèi)年銷售總額超200億，下半場(chǎng)需在營(yíng)銷層面見高低。

 

　　回歸理性，值得思考的是，一方面，PD-1項(xiàng)目蜂擁而至，且臨床上在適度放寬超適應(yīng)癥的使用，但對(duì)不良反應(yīng)的研究重視還不夠。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授多次呼吁：“要加強(qiáng)真實(shí)世界免疫治療的毒副反應(yīng)研究。相對(duì)于化療，盡管免疫治療的毒副作用較輕，大部分在初期都較易處理，但醫(yī)生要善于發(fā)現(xiàn)新問題研究相應(yīng)措施。如是否需增加新的觀察指標(biāo)來解決心臟毒性問題？通過大數(shù)據(jù)找出從用藥到出現(xiàn)心臟毒性的平均時(shí)間，幫助醫(yī)生提前判斷副反應(yīng)可能出現(xiàn)的時(shí)間，以便做出預(yù)判和采取相應(yīng)的措施等。超適應(yīng)癥使用和聯(lián)合用藥的快速推進(jìn)，毒副作用的研究要引起高度重視，這是技術(shù)層面要突破的地方。”而另一方面，相較于資本泡沫，更應(yīng)警惕技術(shù)泡沫。截至2021年底，中國(guó)已有350余項(xiàng)PD-1臨床試驗(yàn)備案公示，涉及450多家研究中心，2427位研究者。僅此一項(xiàng)高端技術(shù)的重復(fù)不僅造成創(chuàng)新資源的浪費(fèi)，也會(huì)像當(dāng)初低水平重復(fù)一樣對(duì)沖先進(jìn)技術(shù)的迭代升級(jí)，前有“替尼爆炸”，現(xiàn)有PD-1賽道擁擠，后有ADC藥物扎堆，創(chuàng)新企業(yè)去技術(shù)泡沫刻不容緩。

 

 

　　而跳出當(dāng)前創(chuàng)新慣性的束縛，是很多企業(yè)最大的焦慮。正如《創(chuàng)新化生存》一書中提到的：“當(dāng)今時(shí)代最大的焦慮來源于不確定性，每個(gè)人堅(jiān)信不疑并全身投入的事業(yè)，都有可能被瞬間顛覆。”醫(yī)藥創(chuàng)新亦是如此，考驗(yàn)著每個(gè)創(chuàng)新企業(yè)。

 

　　國(guó)內(nèi)談藥物創(chuàng)新，不得不提明星產(chǎn)品“西達(dá)本胺”。這款2014年獲批上市的原創(chuàng)小分子抗癌新藥是中國(guó)歷史上首個(gè)原創(chuàng)化學(xué)新藥。2001年完成首輪5000萬元融資的微芯生物成立并開啟原創(chuàng)藥研發(fā)之路。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)正是仿制藥的黃金時(shí)代，重營(yíng)銷輕研發(fā)，微芯生物率先布局原創(chuàng)藥，但當(dāng)時(shí)新藥研發(fā)并不被資本看好，其幾度陷入資金困境，最后在投資人的施壓下，微芯生物選擇“以專利換資金”。2006年以2800萬美元的價(jià)格將西達(dá)本胺的國(guó)外專利授權(quán)給一家美國(guó)公司。這樣的策略雖換來了微芯生物生存的機(jī)會(huì)，但西達(dá)本胺失去除中國(guó)外的所有國(guó)際市場(chǎng)，也為今天的局面埋下隱患。

 

　　據(jù)其2021年財(cái)報(bào)顯示，微芯生物到目前成功上市兩款原創(chuàng)藥：西達(dá)本胺和針對(duì)改善成人Ⅱ型糖尿病患者的新藥西格列他鈉。后者去年10月上市，營(yíng)收僅為325.8萬元。西達(dá)本胺銷售收入3.87億元，加上相關(guān)專利許可收入，合計(jì)占總收入比重超過99%。而2021年其研發(fā)投入僅1.3億元，較上年增長(zhǎng)40%，但與其他創(chuàng)新企業(yè)相比相差甚遠(yuǎn)，截至2021年，微芯生物在全球范圍內(nèi)已累計(jì)申請(qǐng)發(fā)明專利407項(xiàng)，后續(xù)產(chǎn)品線轉(zhuǎn)化能力及建立的覆蓋全國(guó)的營(yíng)銷能力提升將是破局的最大考驗(yàn)。

 

　　另一路徑迥異的案例是百濟(jì)神州，三地上市的創(chuàng)新藥企業(yè)2022年以來在美股和港股紛紛下挫。截至4月1日，在科創(chuàng)板較發(fā)行價(jià)下跌約40%。2021年其收入11.76億美元，同比增長(zhǎng)280%；凈虧損14.13億美元，背后是高昂的研發(fā)投入——報(bào)告期研發(fā)費(fèi)用14.59億美元。從構(gòu)成上看，超過50%來自藥品銷售，其余部分則來自技術(shù)授權(quán)收入，其近十年累計(jì)虧損額超過330億元。背后的支撐是持續(xù)不斷的融資，在全球布局100多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。盡管澤布替尼在美國(guó)全年銷售額約1.2億美元，同比增長(zhǎng)535%。不過這種模式在資本日趨理性的背景下，如何平衡源頭創(chuàng)新與財(cái)務(wù)狀況，仍是天大的考驗(yàn)。美國(guó)證監(jiān)會(huì)近日將5家中概股公司列入《外國(guó)公司問責(zé)法》暫定清單，百濟(jì)神州位列其中。

 

　　事實(shí)上，持續(xù)數(shù)年的創(chuàng)新藥泡沫開始破裂，信達(dá)生物、康方生物等企業(yè)2021年以來股價(jià)累計(jì)跌幅均近80%，沒有了熱錢，企業(yè)創(chuàng)新怎么辦？ADC藥物已成為繼PD-1后的又一熱門方向。截至2021年底，全球共有408個(gè)ADC藥物處于不同研發(fā)階段。

 

 

　　很多企業(yè)都提出靈魂拷問，向Biopharma邁進(jìn)既有大而全的路徑，也有小而美的策略。有專家稱，除了上述兩類模式外，也有企業(yè)在對(duì)標(biāo)美國(guó)的再生元。成立于1988年的再生元前三款產(chǎn)品臨床研究統(tǒng)統(tǒng)以失敗告終，與同時(shí)代創(chuàng)新公司相較，其用了近20年才拿下FDA批準(zhǔn)的首款新藥，但在這個(gè)過程中，經(jīng)歷多年蟄伏建立了Trap技術(shù)平臺(tái)和VelocImmune技術(shù)才開始柳暗花明。再生元開啟“兩條腿走路”的運(yùn)作模式：一方面通過與外部藥企合作，帶來巨大現(xiàn)金流支持其自研產(chǎn)品的開發(fā)。全球在研、FDA批準(zhǔn)及授權(quán)的全人源單抗有近1/4來自再生元的技術(shù)平臺(tái)；另一方面，再生元研發(fā)了多款單抗藥物、雙（多）特異性抗體在研藥物等。截至2020年底，人均單產(chǎn)93萬美元。機(jī)會(huì)在哪里，主要還是看企業(yè)個(gè)體的綜合實(shí)力與戰(zhàn)略決策力，平臺(tái)化創(chuàng)新力及超強(qiáng)的營(yíng)銷力將成為兩大利劍。