信達(dá)/禮來PD-1終遭拒，“出?！卞\囊請收好

　　3月24日，禮來收到FDA的完全回復(fù)信（CRL），F(xiàn)DA未批準(zhǔn)其關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療的新藥上市申請。禮來官網(wǎng)披露，CRL中還表示，信達(dá)/禮來在試驗(yàn)結(jié)束前沒有咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見就提交了申請，并且在申請的過程中沒有與監(jiān)管機(jī)構(gòu)（FDA）進(jìn)行持續(xù)溝通。要求其再做一次臨床試驗(yàn)，最好是多中心臨床試驗(yàn)。用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)療法作為對照組，選擇OS作為主要終點(diǎn)，做非劣效性試驗(yàn)。

 

 

　　國內(nèi)仿制藥很早就已啟動了國際化之路。

 

　　國內(nèi)企業(yè)如華海、齊魯、恒瑞、石藥等，主要以原料藥起家出口海外，然后再到制劑出口。仿制藥的國際化往往取決于成本，其中大頭就在原料藥。國內(nèi)企業(yè)如果想要走仿制藥國際化的道路，沒有通過國際認(rèn)證的原料藥和制劑的生產(chǎn)基地是不可行的。由于仿制藥的競爭對手主要是印度企業(yè)，生產(chǎn)環(huán)節(jié)上如果采取外包，基本上難以在國際競爭中勝出。仿制藥國際化的外包，通常包括有技術(shù)壁壘的原料藥和制劑的外包研發(fā)突破，以及口服固體制劑等需要完成生物等效性研究的情況。

 

　　此外，首仿藥經(jīng)常面臨專利訴訟，這就需要與熟悉當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的律師事務(wù)所合作。

 

　　國內(nèi)生物類似藥企業(yè)在海外上市的產(chǎn)品并不多。2020年，復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗在歐盟獲批上市，成為首個登陸歐盟的“中國籍”單抗生物類似藥。據(jù)復(fù)宏漢霖年報(bào)，曲妥珠單抗2021年國內(nèi)銷售收入約8.680億元，海外銷售收入約6220萬元，海外授權(quán)許可及研發(fā)服務(wù)收入約3020萬元。

 

　　相較化學(xué)仿制藥，國內(nèi)生物類似藥在海外上市可謂難上加難。這是因?yàn)榛瘜W(xué)藥分子質(zhì)量較小，結(jié)構(gòu)簡單，仿制藥只需按同樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)便可完全仿制一款化學(xué)藥。化學(xué)仿制藥無需像原研廠家一樣通過長時(shí)間的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究才能上市使用，其研發(fā)成本大大降低。生物類似藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子結(jié)構(gòu)無法完全同原研藥一致，對有關(guān)生產(chǎn)、制造過程和工藝流程要求更高，還需要對質(zhì)量、安全性和有效性（QSE）等方面進(jìn)行分析檢測、表征，而且上市注冊往往需要與原研藥進(jìn)行頭對頭比較。國內(nèi)企業(yè)的生物類似藥在國內(nèi)上市的歷史非常短，2019年2月NMPA批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液上市，國產(chǎn)生物類似藥才實(shí)現(xiàn)了零的突破。

 

　　綜上所述，產(chǎn)地需要?dú)W美認(rèn)證，并且需要在國外完成Ⅲ期與原研頭對頭的臨床研究，而且購買原研藥做參比對照的成本就已經(jīng)過億了，因此，國內(nèi)生物類似藥能夠出海的企業(yè)數(shù)量不多。

 

　　中藥出口注冊主要面臨的是法規(guī)問題，欲在歐美上市必須要有清晰的化學(xué)結(jié)構(gòu)和能夠證明藥品滿足臨床未被滿足需求的Ⅲ期臨床研究。

 

 

　　目前，國內(nèi)新藥和仿制藥國外上市的研發(fā)注冊路徑基本打通，下一步的目標(biāo)是：不再做跟隨者，而是做引領(lǐng)者！那么，如何借力以壯大和優(yōu)化企業(yè)的產(chǎn)品管線？如何尋找新的增長極以提升企業(yè)的競爭力？

 

　　如果以國內(nèi)新藥獲得美國FDA上市批準(zhǔn)作為“全球新”的成功節(jié)點(diǎn)，那么國內(nèi)近期的成功案例有三：

 

　　一是，2022年3月，南京傳奇生物和強(qiáng)生合作的靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。

 

　　二是，2021年2月，君實(shí)和禮來合作的埃特司韋單抗（etesevimab，JS016）和巴尼韋單抗（bamlanivimab）雙抗體療法獲得FDA的EUA（緊急使用授權(quán)），用于治療伴有進(jìn)展為重度COVID-19和/或住院風(fēng)險(xiǎn)的12歲及以上輕中度COVID-19患者；2021年9月獲得FDA緊急使用授權(quán)用于12歲及以上高風(fēng)險(xiǎn)人群的暴露后預(yù)防；2021年12月獲得FDA緊急使用授權(quán)用于出生至12歲以下的輕中度COVID-19治療及暴露后預(yù)防，成為全球首個且唯一獲得EUA覆蓋12歲以下人群的中和抗體療法。

 

　　三是，2019年11月，百濟(jì)神州的Brukinsa（zanubrutinib，澤布替尼）獲FDA批準(zhǔn)治療經(jīng)治的套細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥，這是FDA批準(zhǔn)的首款中國本土原研抗癌藥。

 

　　從市場來看，“全球新”的回報(bào)很不錯。2021年，澤布替尼全球累計(jì)銷售額約14億元，同比增長423%。在美國全年銷售額為1.157億美元，同比增長535%。2021年，君實(shí)和禮來合作的etesevimab/bamlanivima中和抗體療法銷售額高達(dá)22.392億美元。

 

 

　　從藥物研發(fā)到藥品上市注冊成功，通常分為兩部分——臨床前和臨床階段研究。臨床前的申請其實(shí)不難，只要整個研發(fā)鏈條清晰、CMC數(shù)據(jù)完整、真實(shí)合規(guī)，通常都可以拿到申請?jiān)S可。

 

 

　　如何提升對相關(guān)法規(guī)的理解？引進(jìn)曾在FDA任職的技術(shù)官員是方式之一，例如藥明生物、天士力、綠葉制藥、君實(shí)等企業(yè)。邀請前FDA技術(shù)官員加入，有助于企業(yè)了解海外市場的審批規(guī)則及需求等，便于更好地布局全球市場。

 

　　以君實(shí)為例，2018年1月君實(shí)引進(jìn)前FDA分部主任李寧，目前擔(dān)任首席執(zhí)行官；2019年8月，引進(jìn)前FDA首席科學(xué)家王剛，成為公司工業(yè)事務(wù)高級副總裁兼首席質(zhì)量官，負(fù)責(zé)公司的生產(chǎn)質(zhì)量及相關(guān)工作；2020年8月，引進(jìn)原FDA腫瘤卓越中心副主任Patricia Keegan為首席醫(yī)學(xué)官（CMO），管理公司的臨床開發(fā)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)臨床開發(fā)計(jì)劃的策略、方向和執(zhí)行，并參與公司整體層面的戰(zhàn)略制定。

 

 

　　由于缺乏在國外注冊上市的經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)新藥企業(yè)將產(chǎn)品的海外市場授權(quán)給跨國企業(yè)是目前非常主流的合作方式，如上文提到的君實(shí)和禮來合作的中和抗體、南京傳奇生物和強(qiáng)生合作的CAR-T、信達(dá)和禮來合作的PD-1。2021年，類似合作中有不少簽下了天價(jià)交易額。

 

　　榮昌生物的維迪西妥單抗2021年6月在國內(nèi)附條件獲批，用于HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的三線治療，成為首款國產(chǎn)ADC新藥，也是國內(nèi)第三款A(yù)DC藥物。憑借優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，2021年8月，維迪西妥單抗贏得美國ADC巨頭西雅圖基因的青睞，后者以26億美元總交易金額獲得維迪西妥單抗在中國以外地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，充分彰顯了該產(chǎn)品的競爭力和巨大的商業(yè)化價(jià)值。

 

　　2021年12月，百濟(jì)神州宣布與諾華達(dá)成協(xié)議，雙方將在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟(jì)神州在研TIGIT抑制劑Ociperlimab。此外，雙方還協(xié)議授予百濟(jì)神州在中國境內(nèi)指定區(qū)域營銷、推廣和銷售諾華5款已獲批抗腫瘤藥物的權(quán)利，交易總額高達(dá)約28.95億美元，再次創(chuàng)造了中國生物公司海外授權(quán)新紀(jì)錄，交易金額高達(dá)29億美元。

 

　　2021年，中國藥企license-out交易額排名TOP5的交易金額均超過10億美元，基本都是生物制品；2020年只有2個項(xiàng)目交易金額超過10億美元。

 

 

　　醫(yī)藥外包服務(wù)行業(yè)（CXO）是依附于藥物研發(fā)、生產(chǎn)的外包產(chǎn)業(yè)鏈，經(jīng)過40余年的發(fā)展，形成了CRO（Contract Research Organization，合同研究組織）、CMO（Contract Manufacture Organization，合同生產(chǎn)組織）、CDMO（Contract Development and Manufacturing Organization，合同定制生產(chǎn)組織）、CSO（Contract Sales Organization，合同銷售組織）等多個細(xì)分子行業(yè)。其中，CRO公司和CDMO/CMO公司分別在研發(fā)、生產(chǎn)上貫穿藥品生命周期。

 

　　依據(jù)產(chǎn)品類型，CDMO可分為小分子CDMO、大分子CDMO、細(xì)胞基因療法CDMO（CGT CDMO）三大細(xì)分領(lǐng)域，所需的工藝技術(shù)、儀器裝備、人員要求均不一樣。

 

 

　　小分子CDMO公司產(chǎn)品包括基礎(chǔ)化學(xué)品、非GMP+GMP中間體、原料藥、制劑等，反應(yīng)儀器為反應(yīng)釜。

 

　　由于化學(xué)合成步驟的可拆解性強(qiáng)，多數(shù)化合物的穩(wěn)定性高、轉(zhuǎn)運(yùn)方便，小分子CDMO的產(chǎn)品階段性很明顯。通常，國內(nèi)me-too的研發(fā)方式就是跟隨大公司在研項(xiàng)目，通過專利和會議了解項(xiàng)目的關(guān)鍵化合物的結(jié)構(gòu)，通過AI等手段進(jìn)行合理改構(gòu)并通過對化合物的活性進(jìn)行分析確定PCC，然后遵循對目標(biāo)化合物從起始物料、非GMP中間體、GM中間體、原料藥最后到制劑這樣“一條龍”的產(chǎn)品基本研發(fā)路徑。

 

　　海外CDMO經(jīng)過多年的發(fā)展，龍頭公司產(chǎn)品基本以GMP中間體、原料藥、制劑為主，即“API+制劑”一體化。由于人力成本、環(huán)保壓力、產(chǎn)能分布配置等原因，全球小分子CDMO產(chǎn)業(yè)持續(xù)向中國、印度等國家轉(zhuǎn)移。

 

 

　　近期，由于一個靶點(diǎn)往往可以有超過10個me-too小分子進(jìn)入臨床，甚至6～7個獲批上市，有人質(zhì)疑這種小分子新藥仿制藥化的研發(fā)模式。如果不是全新靶點(diǎn)小分子首家在國外上市，到FDA尋找上市就要考慮“如何滿足未被滿足的臨床需求”這一命題。

 

 

　　大分子CDMO公司產(chǎn)品包括原液及生物制劑，反應(yīng)儀器為一次性反應(yīng)器和不銹鋼罐。由于生物藥的制備多使用細(xì)胞工程、發(fā)酵工程等技術(shù)，制備過程多為連續(xù)性的發(fā)酵、生產(chǎn)，難以拆解，且與化學(xué)小分子相比，生物大分子穩(wěn)定性較差、轉(zhuǎn)運(yùn)難度高，故大分子CDMO公司具有高訂單黏性、高壁壘的特性。大分子CDMO龍頭公司以技術(shù)、產(chǎn)能、客戶等優(yōu)勢獲取高市占率，行業(yè)集中度較高。

 

　　Biotech興起，項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)少和輕資產(chǎn)運(yùn)營推升生產(chǎn)外包率的生物制品獨(dú)有的發(fā)展背景下，成就了不少大分子CDMO龍頭公司。新興大分子CDMO公司為了獲得CDMO訂單，往往從布局產(chǎn)能開始。

 

 

　　當(dāng)前，PD-1產(chǎn)品的獲批數(shù)量已經(jīng)突破10個，從而被業(yè)界譽(yù)為“高水平的重復(fù)建設(shè)”。實(shí)際上，國內(nèi)的單抗產(chǎn)能是飽和的，單抗生物類似藥即將進(jìn)入集采模式。如何真正做到獨(dú)一無二的創(chuàng)新？這是單抗類企業(yè)需要思考的問題。

 

 

　　CGT CDMO公司產(chǎn)品包括質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞及最終制劑，反應(yīng)儀器為細(xì)胞培養(yǎng)、分離儀器等。由于異體免疫排斥反應(yīng)、基因治療的特異性，細(xì)胞基因療法多為個體精準(zhǔn)治療方法，尚未出現(xiàn)通用療法，嚴(yán)格的無菌無污染生產(chǎn)條件也限制了CGT CDMO公司建立通用的生產(chǎn)線。

 

　　目前，CGT CDMO公司產(chǎn)品多為細(xì)胞基因治療中必須使用的質(zhì)粒、腺病毒（ADV）、慢病毒（LV）、腺相關(guān)病毒（AAV）等，再依據(jù)訂單建立專用產(chǎn)線。鑒于細(xì)胞基因治療發(fā)展時(shí)間短，多數(shù)公司為初創(chuàng)企業(yè)，其研發(fā)生產(chǎn)難度大、成本高、周期長，非常依賴CGT CDMO公司。CDMO公司提供法規(guī)、產(chǎn)能、項(xiàng)目管理服務(wù)，初創(chuàng)企業(yè)則協(xié)助CDMO熟悉、搭建CGT技術(shù)平臺，雙方在合作中共同發(fā)展。

 

 

　　目前基因療法的初創(chuàng)公司數(shù)量非常多，但大部分扎堆在GMP工業(yè)化生產(chǎn)前的階段。誰能快速解決GMP工業(yè)化生產(chǎn)并完成臨床試驗(yàn)，誰就會從眾多企業(yè)中脫穎而出。