AI賦能新藥研發(fā)需破解臨床試驗(yàn)難點(diǎn)

　　醫(yī)藥網(wǎng)6月22日訊　雖然基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)科的發(fā)展為藥物研發(fā)理論帶來了長足進(jìn)步，但由于藥物分子在人體發(fā)生生化反應(yīng)的復(fù)雜性，新藥研發(fā)并沒有擺脫經(jīng)驗(yàn)主義色彩。

 

　　傳統(tǒng)的藥物研發(fā)以藥化專家為主導(dǎo)，通常情況下，藥化專家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)每提出5000～10000種化合物做藥物篩選，最終只有1種化合物能通過臨床測(cè)試并最終上市。據(jù)《Nature》（英國自然出版集團(tuán)旗下周刊）統(tǒng)計(jì)，一款新藥從研發(fā)到獲批上市，平均需要10～15年時(shí)間，耗費(fèi)約26億美元，但臨床成功率不到10%。研發(fā)周期長、成本高、成功率低已經(jīng)成為新藥研發(fā)的“三座大山”。AI技術(shù)在自然語言處理、圖像識(shí)別、深度學(xué)習(xí)和認(rèn)知計(jì)算等方面的優(yōu)勢(shì)可應(yīng)用到新藥研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。據(jù)估算，從靶點(diǎn)確定到臨床候選藥物環(huán)節(jié)，通過AI輔助計(jì)算的方法，可以把傳統(tǒng)研發(fā)方法需要的時(shí)間從3～6年壓縮到1～2年，從而大幅提升效率并節(jié)省成本。

 

　　因此，AI+新藥研發(fā)成為當(dāng)前藥學(xué)研究和前沿醫(yī)學(xué)創(chuàng)業(yè)的熱點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球AI+新藥研發(fā)領(lǐng)域的投資已經(jīng)超過18.3億美元，是2015年投資額的5.4倍。

 

 

　　藥物研發(fā)有十余個(gè)環(huán)節(jié)，但受限于數(shù)據(jù)可獲得性等方面的因素，AI目前只能應(yīng)用于少數(shù)環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近10年來，AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)階段，占比超過2/3，為66例（見圖），例如靶點(diǎn)及生物標(biāo)記物的選擇與確定、先導(dǎo)化合物的確定、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、候選藥物的選定等環(huán)節(jié)。而在臨床試驗(yàn)階段，例如藥物依從性、預(yù)測(cè)治療結(jié)果、數(shù)據(jù)分析、病理研究、疾病診斷等場(chǎng)景的AI應(yīng)用不足1/4。

 

 

　　實(shí)際上，臨床試驗(yàn)階段的效率提升或成本降低對(duì)新藥研發(fā)投入的影響要遠(yuǎn)超過藥物發(fā)現(xiàn)階段。據(jù)英國劍橋大學(xué)化學(xué)系分子信息研究中心Andreas Bender博士測(cè)算，在臨床試驗(yàn)階段，降低試驗(yàn)失敗率帶來的收益是提升藥物發(fā)現(xiàn)速度或降低成本的2～5倍。但如前所述，AI應(yīng)用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，在該環(huán)節(jié)的應(yīng)用節(jié)省的新藥研發(fā)成本非常有限。在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的應(yīng)用，特別是通過AI降低臨床試驗(yàn)失敗率才是其最大用武之地。

 

　　Andreas Bender模擬了通過AI技術(shù)手段加速藥物發(fā)現(xiàn)速度、降低成本和提升全流程各環(huán)節(jié)成功率（提升質(zhì)量）的三種情況（假設(shè)AI對(duì)速度、成本和階段成功率的改進(jìn)皆為20%）對(duì)一個(gè)成功推向市場(chǎng)的新藥在成本方面的影響，得出以下結(jié)論：提高成功率（特別是在所有臨床階段）對(duì)整個(gè)研發(fā)項(xiàng)目價(jià)值的影響最大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了提高各自階段的研發(fā)速度和降低成本帶來的收益。

 

 

　　AI應(yīng)用集中于藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，是因?yàn)樵摥h(huán)節(jié)以化學(xué)過程為主，研究人員對(duì)候選化合物數(shù)據(jù)的完整性及可重復(fù)性、化學(xué)穩(wěn)定性、理論認(rèn)知度等都有較好的把握，有利于AI建模。

 

　　但臨床試驗(yàn)階段是以生物學(xué)過程為主，其復(fù)雜性在數(shù)據(jù)和AI建模兩方面都帶來巨大挑戰(zhàn)。在數(shù)據(jù)方面，需要將臨床數(shù)據(jù)加以結(jié)構(gòu)化處理，而諸如病歷、隨訪記錄目前還很難標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化；由于涉及患者隱私，目前尚無能充分保障數(shù)據(jù)安全的有效措施，這也限制了臨床數(shù)據(jù)的靈活運(yùn)用。因此，目前行業(yè)內(nèi)還嚴(yán)重缺乏真實(shí)可信、覆蓋臨床各環(huán)節(jié)的完整臨床數(shù)據(jù)庫。在AI建模方面，化合物與人體靶點(diǎn)的反應(yīng)過程非常復(fù)雜，目前理論認(rèn)知不足，受環(huán)境因素影響很大，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性差，不利于AI建模，對(duì)療效和安全性的影響也難以把控。當(dāng)前AI藥物研發(fā)模型通常是從簡(jiǎn)出發(fā)，很少一開始就考慮生物學(xué)的復(fù)雜性，因而常常在臨床測(cè)試時(shí)遭遇失敗。這種簡(jiǎn)化的AI模型僅在單因果疾病的情況下才是有效的，例如某病毒感染人體，需要復(fù)制某種蛋白酶或者受體才能進(jìn)入細(xì)胞，基于這類單一靶點(diǎn)有效并已經(jīng)產(chǎn)生了很多獲批上市藥物。但是，大多數(shù)疾病難以靠單一靶點(diǎn)調(diào)控進(jìn)行有效修復(fù)，導(dǎo)致許多基于單一靶點(diǎn)的藥物在臨床試驗(yàn)中失敗。此外，AI系統(tǒng)中往往會(huì)簡(jiǎn)化模型而忽視其他問題，例如化合物是否到達(dá)其預(yù)期的靶點(diǎn)，是否能夠治療疾病的某種表型，以及它的副作用是否在可接受范圍內(nèi)等。

 

　　AI系統(tǒng)要取得成功，需要建立明確的“化合物-靶點(diǎn)-表型”聯(lián)系。雖然近年來出現(xiàn)了一些更具臨床相關(guān)性的模型（其中部分模型是針對(duì)特定患者群體的），對(duì)未來藥物的發(fā)現(xiàn)具有積極意義，但現(xiàn)階段可用AI進(jìn)行挖掘的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。此外，一個(gè)模型越針對(duì)特定患者人群，其通用性越差，這就需要生成足夠多的數(shù)據(jù)才能具有實(shí)用價(jià)值，這也是AI應(yīng)用于新藥研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

 

　　總之，受限于生物學(xué)的復(fù)雜性和臨床數(shù)據(jù)庫的缺乏，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在前端藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，但這為藥物研發(fā)帶來的收益相對(duì)有限。未來，只有臨床數(shù)據(jù)極大豐富完善，在“化合物-靶點(diǎn)-表型”三者之間建立更明確的藥理關(guān)系，AI更多應(yīng)用到臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，才能對(duì)新藥研發(fā)產(chǎn)生真正的推動(dòng)作用。（作者單位：火石創(chuàng)造）