伴隨診斷行業(yè)加速接軌國際——國內(nèi)外伴隨診斷試劑獲批情況及監(jiān)管發(fā)展趨勢探析

　　醫(yī)藥網(wǎng)6月3日訊　隨著伴隨診斷領(lǐng)域監(jiān)管體系的持續(xù)完善，治療藥物和伴隨診斷試劑的審評審批速度加快。目前，國內(nèi)外已有一批伴隨診斷產(chǎn)品獲批上市。

 

 

　　1998年，美國FDA批準(zhǔn)赫賽?。℉erceptin）及其伴隨診斷試劑HercepTest上市，用于檢測乳腺癌患者的HER2蛋白表達(dá)水平，指導(dǎo)陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用赫賽汀治療。2016年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個基于NGS的伴隨診斷方案——BRCA1/2基因（乳腺癌易感基因）的檢測方法（FoundationFocus CDxBRCA），助力篩選最有可能從Cl ovis公司的新藥Rubraca中受益的卵巢癌患者。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，截至2021年2月，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)針對46種藥物的44款伴隨診斷試劑上市。除了1個軟件類伴隨診斷試劑及1個伴隨診斷器械按照上市前通知程序?qū)徟?個按照人道主義器械豁免程序?qū)徟?，其?0個試劑均經(jīng)過最嚴(yán)格的上市前審批程序進(jìn)行審批。

 

　　這些伴隨診斷試劑的預(yù)期用途均被嚴(yán)格地限制為指導(dǎo)用藥，檢測方法學(xué)呈現(xiàn)多樣化。其中，PCR產(chǎn)品最多（14個），其次是F/CISH產(chǎn)品（11個），IHC產(chǎn)品9個，NGS產(chǎn)品7個，一代測序產(chǎn)品1個，其他產(chǎn)品2個（詳見表）。獲批的產(chǎn)品主要集中在抗腫瘤藥物領(lǐng)域，特別是乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等，其中獲批伴隨藥物種類最多的癌種是非小細(xì)胞肺癌。

 

 

　　我國伴隨診斷試劑行業(yè)起步較晚，但發(fā)展較快。“十三五”規(guī)劃中，將發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療確定為國家戰(zhàn)略。與此同時，我國在伴隨診斷領(lǐng)域加速與國際接軌。

 

　　2018年1月，我國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)的創(chuàng)新產(chǎn)品人類EGFR基因突變檢測試劑盒（多重?zé)晒釶CR法）注冊。該產(chǎn)品成為我國首個批準(zhǔn)用于甲磺酸奧希替尼片的伴隨診斷檢測產(chǎn)品，可在臨床上為醫(yī)生制定個體化治療方案提供參考。2018年7月，廣州燃石醫(yī)學(xué)的人EGFR/ALK/BRAF/ KRAS基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是國內(nèi)腫瘤治療領(lǐng)域第一個獲批的基于NGS的伴隨診斷產(chǎn)品。

 

　　目前，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的腫瘤相關(guān)伴隨診斷試劑共16個。其中，使用NGS方法的有9個，PCR方法有2個，IHC方法有4個，F(xiàn)ISH方法有1個。用于非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的伴隨診斷試劑最多，其他腫瘤治療領(lǐng)域涉及尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、上皮性卵巢癌。7個產(chǎn)品通過創(chuàng)新醫(yī)療器械通道審批，2個產(chǎn)品為優(yōu)先審評審批。

 

　　以上獲批的伴隨診斷試劑中，非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的伴隨診斷生物標(biāo)志物主要集中在EGFR基因19號外顯子缺失、L858R點(diǎn)突變、T790M點(diǎn)突變，以及ALK基因融合、ROS1基因融合等，伴隨藥物主要集中在鹽酸?？颂婺?、甲磺酸奧希替尼、吉非替尼、克唑替尼等。尿路上皮癌治療領(lǐng)域的伴隨診斷生物標(biāo)志物為PDL1，伴隨藥物為替雷利珠單抗。結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的伴隨診斷生物標(biāo)志物為KRAS基因野生型，伴隨藥物為西妥昔單抗。上皮性卵巢癌治療領(lǐng)域獲批的伴隨診斷生物標(biāo)志物為BRCA1基因及BRCA2基因胚系突變，伴隨藥物為奧拉帕利。

 

　　從國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心公布的審評報告可以看到，申請人均對伴隨診斷生物標(biāo)志物適用的藥物進(jìn)行了充分的藥效驗(yàn)證，例數(shù)從9例到1086例不等。其中，Dako的PDL1 IHC 22C3 pharmDx及PD-L1 IHC 28-8 pharmDx采用共同開發(fā)的前瞻性研究模式，艾德生物的人類EGFR突變基因檢測試劑盒采用“橋接+跟隨”的回顧性研究和前瞻性研究結(jié)合的方式，其他試劑盒均采用跟隨的回顧性研究方式，進(jìn)行藥物伴隨診斷用途的驗(yàn)證。

 

　　在16個已上市產(chǎn)品中，有9個為“附條件批準(zhǔn)上市”，要求申請人在產(chǎn)品上市后繼續(xù)對產(chǎn)品伴隨診斷用途進(jìn)行驗(yàn)證。一般要求在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)收集伴隨診斷藥物的臨床用藥療效隨訪數(shù)據(jù)，作為臨床補(bǔ)充資料在產(chǎn)品下一次延續(xù)注冊時提交。臨床用藥療效隨訪數(shù)據(jù)要求包括病理診斷信息、產(chǎn)品檢測信息、患者用藥療效終點(diǎn)至最佳療效的療效數(shù)據(jù)等，每種藥物相關(guān)數(shù)據(jù)需要滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些臨床資料需要由出具數(shù)據(jù)的各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章。

 

 

　　《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件的發(fā)布，預(yù)示著我國診斷試劑與藥品的同步研發(fā)、同步注冊、同步上市的時代即將到來。伴隨診斷試劑開發(fā)企業(yè)與藥企開展深度合作將成為新的趨勢，伴隨診斷試劑的注冊申報，也將更加有制可依、有規(guī)可守、有序可循。

 

　　從我國相關(guān)政策規(guī)范中可以看出，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心與國家藥監(jiān)局藥品審評中心大力支持伴隨診斷試劑研發(fā)企業(yè)與藥品開發(fā)公司的合作。尤其鼓勵企業(yè)在臨床試驗(yàn)的整個過程中保持密切溝通，提升臨床研究和產(chǎn)品注冊的科學(xué)性和可行性，從而實(shí)現(xiàn)藥物和檢測技術(shù)研發(fā)的蓬勃發(fā)展、申報審批流程的逐步完善，達(dá)到企業(yè)盈利、患者受惠的共贏局面。（作者單位：泰格捷通）