CDE明確真實(shí)世界證據(jù)四大應(yīng)用范圍

　　醫(yī)藥網(wǎng)5月19日訊　5月18日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)對(duì)《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（下稱《指導(dǎo)原則》，詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見文末附件）公開征求意見，為期一個(gè)月。《指導(dǎo)原則》介紹了真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用范圍和時(shí)機(jī)，闡述了真實(shí)世界研究與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的關(guān)系；在例舉真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)的案例的同時(shí)，也提出了需要研究者注意的幾大問題。

 

 

　　《指導(dǎo)原則》指出，兒童藥物研發(fā)應(yīng)始終圍繞一個(gè)核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據(jù)。在傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）難以提供充分信息時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)可以作為輔助，為兒童臨床合理用藥證據(jù)提供支撐。具體應(yīng)用范圍包括但不限于以下幾種情況：提供安全性證據(jù)、支持用藥方案優(yōu)化、長期臨床獲益的評(píng)價(jià)、提供劑量依據(jù)或驗(yàn)證劑量合理性等。

 

　　目前，提供安全性證據(jù)是真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中最常見的應(yīng)用模式?！吨笇?dǎo)原則》認(rèn)為，由于RCT的入排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，使得試驗(yàn)人群對(duì)目標(biāo)人群的代表性較差，有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對(duì)罕見安全性風(fēng)險(xiǎn)的探測(cè)不足。對(duì)于兒童來說，有些風(fēng)險(xiǎn)無法在試驗(yàn)的短期階段表現(xiàn)出來，需要進(jìn)行長期安全性的觀察，比如對(duì)骨骼、生殖系統(tǒng)、行為和認(rèn)知等發(fā)育與變化的影響。

 

　　此外，《指導(dǎo)原則》亦明確真實(shí)世界證據(jù)可支持用藥方案優(yōu)化：比如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)kg體重細(xì)化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。此類模式的目的是從兒科臨床實(shí)際需要出發(fā)，細(xì)化目標(biāo)治療人群特征，在藥物已有治療學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化用藥方案的研究。

 

　　由于真實(shí)世界證據(jù)并非簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)采集，而是在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，對(duì)藥物相關(guān)的具體問題進(jìn)行解答，《指導(dǎo)原則》因此也歸納了在兒童藥物研發(fā)中真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用較常出現(xiàn)的五大情形：

 

　　1.長期用藥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，如藥物對(duì)兒童生長發(fā)育的影響。

 

　　2.為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究。

 

　　3.臨床實(shí)踐中已積累大量數(shù)據(jù)，預(yù)期可以提供針對(duì)具體問題的充分證據(jù)，如超說明書使用劑量的安全有效性數(shù)據(jù)、合并用藥數(shù)據(jù)等。

 

　　4.經(jīng)過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險(xiǎn)小的情況，可作為批準(zhǔn)或條件性批準(zhǔn)的驗(yàn)證證據(jù)。

 

　　5.難以在某年齡段人群中獨(dú)立開展RCT或某年齡段人群無法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。

 

 

　　自今年1月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》以來，真實(shí)世界研究如何與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)有機(jī)結(jié)合成為產(chǎn)業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，此次《指導(dǎo)原則》也再次明確了二者“互為補(bǔ)充，互為支撐”的關(guān)系。

 

　　在業(yè)界看來，在兒童藥物研發(fā)中開展真實(shí)世界研究或開展傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)通常都具備一定的合理性和可行性。《指導(dǎo)原則》也強(qiáng)調(diào)，最終擇選哪種或兼而有之，取決于對(duì)具體疾病特征、目標(biāo)治療人群特點(diǎn)、藥物性質(zhì)、試驗(yàn)條件等的深入了解與整體把握。應(yīng)以確保滿足藥物安全有效性的評(píng)價(jià)要求為基本原則，盡可能節(jié)約兒童研究資源，兼顧數(shù)據(jù)質(zhì)量與研究效率。

 

　　鑒于使用真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)正處于逐步建設(shè)與完善階段，《指導(dǎo)原則》亦提醒研究者應(yīng)該注意現(xiàn)階段存在的幾點(diǎn)問題：

 

　　一是作為臨床研究的一種形式，以獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)為目的的研究項(xiàng)目同樣需要遵循臨床研究的一般原則，以及兒童臨床研究的特殊考慮。

 

　　二是在兒童藥物研發(fā)中使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)時(shí)，需要特別關(guān)注數(shù)據(jù)的來源與質(zhì)量。

 

　　三是相比成人群體，針對(duì)兒童的基礎(chǔ)研究與臨床研究相對(duì)有限，可能導(dǎo)致某些關(guān)鍵領(lǐng)域的知識(shí)或信息不足或缺陷。

 

　　四是包括真實(shí)世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用面臨可行性問題，包括兒科臨床信息資源與網(wǎng)絡(luò)化建設(shè)能否滿足數(shù)據(jù)采集與分析的要求，以及研究單位是否具備信息采集的條件等。