新修訂藥品注冊管理辦法對行業(yè)影響的8大預判

　　醫(yī)藥網(wǎng)4月3日訊　2020年3月30日，國家市場監(jiān)督管理總局公布了2020新版《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》），并將于2020年7月1日起正式施行。這是繼2007年10月原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）之后，相隔13年的首次更新，是新版《藥品管理法》實施后重要的配套政策之一。

 

　　通過對新的藥品注冊管理辦法涉及的各項條款內(nèi)容進行梳理，江左君認為，新修訂的《藥品注冊管理辦法》是對近年來我國藥品審評審批制度改革措施和經(jīng)驗的重要總結(jié)，涵蓋了上市許可持有人制度、臨床試驗默示許可、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批程序等多項重大制度，對醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新、完善全生命周期監(jiān)管起到了重要的作用，綜合體現(xiàn)了落實“四個最嚴”要求、落實“放管服”要求以及落實藥品審評審批改革的精神，將對我國醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展起到重要的促進作用。

 

　　江左君認為，新修訂的《藥品注冊管理辦法》對行業(yè)影響的特點主要體現(xiàn)在以下方面：

 

 

　　縱觀《辦法》全文，江左君認為，國家全面鼓勵藥品創(chuàng)新。第一章第七條、第二章第十三條以至通過單獨章節(jié)第四章藥品加快上市注冊程序，來充分體現(xiàn)對新藥創(chuàng)制的鼓勵。其中明確了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序、特別審批程序這四個加快審批通道，對防治公共衛(wèi)生事件、危重疾病、無有效治療手段疾病的藥品以及臨床急需藥品做出了特殊的制度安排。

 

　　圖表1 藥品加快上市注冊程序的具體情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

　　江左君強調(diào)，通過幾年的修訂調(diào)研論證，通過藥品加快上市注冊程序直接鼓勵并推動創(chuàng)新藥上市，簡政放權實施了多項默示許可以及備案管理的模式，優(yōu)化了審評審批的各項環(huán)節(jié)，這將藥品審評審批改革的成果以法規(guī)的形式予以確立，這對鼓勵藥品創(chuàng)新形成了更為穩(wěn)定的政策環(huán)境，中國新藥研發(fā)正進入歷史最佳階段。南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所（以下簡稱“南方所”）數(shù)據(jù)整理顯示，2018年我國創(chuàng)新藥的申請就比2016年增加了75%。2018年獲批新藥48個，其中抗癌新藥就有18個，比2017年增長了157%。可見鼓勵新藥創(chuàng)制的政策足以調(diào)動新藥研發(fā)的熱情。

 

　　圖表2 2016年至2019上半年我國創(chuàng)新藥獲批情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

 

　　一是創(chuàng)新藥將成為市場新寵，能夠最大限度地滿足廣大人民群眾用到最新最好的藥品。

 

　　二是在未來，預期市場上將保持藥品研發(fā)的熱情，在藥品創(chuàng)新機制下加快藥品研發(fā)領域的分工細化，在不同環(huán)節(jié)演變不同的研發(fā)業(yè)態(tài)。在醫(yī)藥研發(fā)領域?qū)⑿纬梢慌弋a(chǎn)品質(zhì)量、提供一體化服務的綜合型企業(yè)與高技術壁壘細分領域的醫(yī)藥研發(fā)頭部企業(yè)。

 

　　三是醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)形成兩極分化，具備研發(fā)能力的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)在新藥政策的鼓勵下將進一步發(fā)展成為創(chuàng)新型企業(yè)，而另一大部分不具備藥品研發(fā)的企業(yè)將更多的成為加工型生產(chǎn)企業(yè)。

 

　　四是促進我國醫(yī)藥研發(fā)領域在藥品價值鏈中向歐美醫(yī)藥行業(yè)價值鏈靠攏，醫(yī)藥創(chuàng)新的政策環(huán)境與氛圍逐步形成，參與世界競爭的瓶頸逐步突破；擁有創(chuàng)新藥的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)將被藥品生產(chǎn)企業(yè)競相追逐，新藥批文轉(zhuǎn)讓交易甚至并購行為將增多。

 

　　五是創(chuàng)新藥的醫(yī)藥企業(yè)將成為醫(yī)藥領域的主要投資標的物，國產(chǎn)創(chuàng)新藥將進入回報期。

 

 

　　江左君認為，《辦法》第四章藥品加快上市注冊程序中，也著重強調(diào)了以臨床為導向，以滿足藥品臨床急需的優(yōu)先審評審批程序來刺激臨床急需、必需的藥品研發(fā)，體現(xiàn)了以人民為中心的研發(fā)創(chuàng)新思路，杜絕了為研發(fā)而研發(fā)的怪異思維。

 

　　從市場情況看，隨著近年來國家衛(wèi)生、醫(yī)保、藥監(jiān)“三醫(yī)聯(lián)動”機制有機運轉(zhuǎn)以來，極大程度地讓沒有臨床價值或價值“性價比”不高的藥品限制使用甚至逐步退出臨床應用指南，以“騰籠換鳥”方式讓更多有臨床價值的老藥、好藥、新藥甚至是必需藥品進入臨床使用。南方所數(shù)據(jù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，從2019版國家醫(yī)保目錄將衛(wèi)健委發(fā)布的20個重點監(jiān)控品種剔除等政策合力的效果來看，“非治療性藥物”品種的使用已經(jīng)降幅度50%以上，“非治療性藥物”將逐步讓位于有臨床價值藥品。預計未來有臨床價值藥品、臨床必需藥品和創(chuàng)新藥品在市場上將獲利于更多臨床使用。

 

　　圖表3 20個重點監(jiān)控品種銷售額情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

 

　　一是引導研發(fā)企業(yè)摒棄原有“為研發(fā)而研發(fā)”的不良思維，真正重視以臨床為導向的新藥研發(fā)思維。

 

　　二是加大研發(fā)企業(yè)對臨床急需、必需藥品的研發(fā)熱情和研發(fā)力度，尤其在腫瘤用藥領域，兒童用藥新劑型開發(fā)領域、罕見病領域、短缺藥品、重大傳染病用藥、疾病防控急需疫苗和創(chuàng)新疫苗等較受關注，但應引導避免盲目研發(fā)、扎堆研發(fā)的情況出現(xiàn)。

 

　　三是市場上將大幅壓縮“非治療性藥物”品種的市場空間，其中部分品種將逐步退出市場。

 

 

　　江左君認為，《辦法》在鼓勵創(chuàng)新的同時，重視仿制藥的發(fā)展。其中第一章第四條、第七條明確提出積極發(fā)展仿制藥，并在后面的第二章第十八條、第三章第三十五條、第四十七條等均有涉及。江左君認為，在《辦法》修訂過程中，國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，并開展建立仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的化學藥品目錄集，并在中成藥、化藥和生物制品中均建立了新藥、改良型新藥和仿制藥的分類體系，為仿制藥以及改良型新藥的上市奠定了基礎。

 

　　南方所監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國醫(yī)院用藥監(jiān)測體系中，仿制藥仍然占據(jù)主導地位，隨著仿制藥一致性評價工作的開展，截至2019年10月31日，有236個基藥品種通過或視同通過一致性評價，其中289目錄中的產(chǎn)品為81個，通過占比為28.0%，而在全國重點藥品招標及各省招標中，過仿制藥一致性評價品種直接參與原研藥品的競爭，替代性很高。另在“三醫(yī)聯(lián)動”機制下，因“4+7”帶量采購試點擴圍，將50%～70%的市場采購量給予通過仿制藥一致性評價的中選藥品，醫(yī)藥企業(yè)參與一致性評價的積極性顯著提高。

 

 

　　一是加快仿制藥一致性評價工作進度，隨著“三醫(yī)聯(lián)動”政策的逐步配套和落地，醫(yī)藥企業(yè)參與仿制藥一致性評價的動力將提高。

 

　　二是終端市場競爭中，過仿制藥一致性評價的品種競爭優(yōu)勢明顯，將取代或蠶食原研藥市場，逐步實現(xiàn)國產(chǎn)替代。

 

　　三是醫(yī)藥企業(yè)將更加關注改良型新藥的二次開發(fā)和市場開發(fā)工作，該類品種的高性價比將受到醫(yī)藥企業(yè)的重視。

 

 

　　江左君認為，《辦法》從兩個方面明確了主體責任，明確規(guī)定了各職能部門職責的同時，也明確了上市許可持有人的主體責任。一方面，《辦法》明確并細化了藥品注冊管理各部門和各環(huán)節(jié)的職責，確保藥品注冊受理、審評、檢查和檢驗等各環(huán)節(jié)的有效銜接，提高藥品注冊效率和預期性。

 

　　圖表4 國家藥監(jiān)局各部門以及省藥監(jiān)局的職責分工

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

　　另一方面，在確定各監(jiān)管部門職責的同時，注冊管理辦法全面引入了藥品上市許可持有人，在近29處條款內(nèi)容中提出了藥品上市許可持有人，規(guī)定了其主體責任。藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。在研制環(huán)節(jié)，要遵循藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范；在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，要建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求；流通環(huán)節(jié)，持有人應當建立并實施追溯制度，保證藥品可追溯；在藥品上市后管理中要建立年度報告制度，強化藥品全過程信息要求。

　　南方所監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，截至2019年9月1日，從10個上市許可持有人制度試點省份的試點情況來看，共有3241個藥品生產(chǎn)批文取得成為上市許可人，其中河北省生產(chǎn)批文號總數(shù)排名第一，成為上市許可持有人的生產(chǎn)批文號超過1000個，廣東、江蘇緊跟其后。隨著試點結(jié)束，全面實施上市許可人制度，也就意味著，所有藥品生產(chǎn)批文將自動成為上市許可持有人，這些許可人或為企業(yè)或為個人，或為生產(chǎn)企業(yè)或為研發(fā)企業(yè)。

 

　　圖表5 上市許可持有人制度試點省份獲批許可持有人數(shù)量

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

 

　　一是藥品上市許可持有人制度的實施，將進一步促進合同生產(chǎn)業(yè)務/合同生產(chǎn)研發(fā)業(yè)務（CMO/CDMO）的高速發(fā)展，南方所預計，2021年我國CMO/CDMO的市場規(guī)模將達到626億元。

 

　　圖表6 我國CMO/CDMO市場規(guī)模及發(fā)展趨勢

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

　　二是醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)成為上市許可持有人后，可根據(jù)自身狀況并未一定按原有模式將產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓，可通過代理模式直接參與藥品生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)，保持產(chǎn)品的所有權，獲取更大的利益回報，在一定程度上重組或改變產(chǎn)品營銷模式。

 

　　三是醫(yī)藥企業(yè)集團內(nèi)部操作，可將集團內(nèi)的藥品生產(chǎn)批文進行優(yōu)化調(diào)整，這將有利于醫(yī)藥企業(yè)集團內(nèi)部資源優(yōu)化整合，甚至改變生產(chǎn)營銷架構(gòu)體系。

 

　　四是預計未來，藥品批文交易和技術轉(zhuǎn)讓市場能夠成為熱門領域，引導行業(yè)產(chǎn)品重組優(yōu)化。

 

　　五是由于上市許可持有人目前仍有部分政策還沒有落地或理順，導致以個人成為上市許可持有人的比重較低，且在全國近20萬個藥品生產(chǎn)批文中，所占比重仍然不到2%，具備較大的觀望心理。

 

 

　　江左君認為，《辦法》在體現(xiàn)科學引導研發(fā)方面進行了條款內(nèi)容上的強調(diào)，一方面在第四章第三節(jié)優(yōu)先審評審批程序的第六十八條明確表示， 具有明顯臨床價值的藥品，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序。另一方面在第三章（藥品上市注冊）、第五章（藥品上市后變更和再注冊）第二節(jié)（藥品再注冊）的第八十二條、第八十三條和第八十四條對藥品注冊和再注冊進行了詳細描述。結(jié)合2015年5月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費標準和實施細則》說明，新藥注冊費用（臨床試驗約20萬元，生產(chǎn)上市約43萬元）、仿制藥注冊費（無需臨床試驗的生產(chǎn)上市約18萬元，需臨床試驗的生產(chǎn)上市約32萬元）、再注冊費用（進口品種約23萬元，國產(chǎn)品種約2萬元），其收費標準均比之前大幅度提高，進一步與國際接軌。說明國家在藥品注冊環(huán)節(jié)開始注重引導行業(yè)科學合理研發(fā)，盡量避免低水平重復，甚至高水平建設的情況發(fā)生。

 

　　南方所在2016年通過醫(yī)院終端監(jiān)測系統(tǒng)[HDM]和零售終端監(jiān)測系統(tǒng)[RDM]全品種批文比對分析顯示：共監(jiān)測到在銷藥品品種11946個，占總藥品品種數(shù)量的71.37%；共監(jiān)測到在銷批準文號69220個，占批準文號總量（162483件）的42.60%，可以看出批準文號的總體利用率較低，也同時意味著有近一半的藥品批文處于“睡眠”狀態(tài)，沒有實質(zhì)有經(jīng)濟利益，對這些品種的批文再注冊費用也會損耗生產(chǎn)企業(yè)的利潤來源。

 

　　圖表7 我國藥品批文利用率表

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

 

　　一是注冊費和再注冊費用的合理提升，可促進醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)科學、合理地開展研發(fā)工作。

 

　　二是通過藥品生產(chǎn)批文的合理優(yōu)化，醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)將會淘汰一部分沒有市場價值的藥品批文，或?qū)⑦@些藥品批文轉(zhuǎn)讓交易。

 

 

　　江左君認為，《辦法》按照全生命周期監(jiān)管理念設置了相應環(huán)節(jié)，并將藥品上市后變更和再注冊整合為一章，并細化相關要求。在第四節(jié)第四十六條中增加藥物研究機構(gòu)和藥物臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督檢查相關內(nèi)容，對藥品研制注冊和生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管進行銜接，保證藥品注冊管理貫穿藥品的全生命周期。

 

　　同時《辦法》還豐富了監(jiān)管手段。在第三章第三十九條中規(guī)定將藥品生產(chǎn)工藝納入藥品品種檔案，進行動態(tài)更新，為上市后監(jiān)管提供了重要支持。并在第八章第一百零八條中規(guī)定建立藥品安全信用管理制度，由核查中心負責建立藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)藥品安全信用檔案。另外，《辦法》還在第八章第一百零九條規(guī)定公開審評結(jié)論和依據(jù)，通過社會共治，強化監(jiān)管效果。

 

　　南方所分析數(shù)據(jù)顯示，從2015年起，國家藥品監(jiān)督管理部門已經(jīng)開始針對藥物臨床試驗機構(gòu)開展了多次自查核查工作，這項工作啟動四個月后就有19.54%的注冊申請主動撤回，有力地整肅臨床試驗數(shù)據(jù)造假，凈化研發(fā)生態(tài)環(huán)境。新的辦法明確臨床試驗機構(gòu)的監(jiān)督檢查規(guī)定，將進一步強化對臨床試驗數(shù)據(jù)造假的打擊力度，強調(diào)了臨床試驗機構(gòu)的安全信用檔案管理，從制度上充分防范臨床試驗造假。

 

 

　　一是規(guī)范了藥品創(chuàng)新環(huán)境，有力的防范臨床數(shù)據(jù)造假的情況，監(jiān)管部門能夠?qū)⒂行У膶徳u審批資源集中高效應用在臨床實用的藥品批準，有利于促進藥品創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展。

 

　　二是醫(yī)藥研發(fā)領域?qū)⑦M一步整合凈化，一批不符合資質(zhì)不具備實事求是、科學嚴謹?shù)难邪l(fā)企業(yè)將被淘汰出局。

 

　　三是全生命周期藥品注冊監(jiān)管體系基本確立，藥品上市許可持有人充分承壓。藥品上市持有許可人是藥品全生命周期中藥品安全和有效責任承擔者，是藥品全生命周期所有參與資源的支配者，處于主導地位。新辦法確立了藥品全生命周期藥品注冊監(jiān)管體系，增加了監(jiān)管手段，這也意味著藥品上市許可持有人承擔的責任更加明確，受到的監(jiān)管更加嚴格。

 

 

　　江左君認為，《辦法》采取了多種方式，優(yōu)化了審評審批流程與藥品注冊管理制度，做出了多項重大變革，充分體現(xiàn)“放管服”的各項要求。其中在第二章第三節(jié)中增加了關聯(lián)審評審批制度的相關內(nèi)容，對實施的具體細節(jié)進行了明確規(guī)定。在第三章第二十三條中規(guī)定藥物臨床試驗申請審批采取默示許可制度，必須在自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展。在第三章第二十四條中顯示，生物等效性試驗已由原來的許可制改為備案制；第五章對藥品變更實行分類管理，按照變更程度由省級藥品監(jiān)督管理部門實施備案管理或企業(yè)年度報告管理。依據(jù)產(chǎn)品創(chuàng)新程度和風險特點，實行基于風險的審評、核查和檢驗模式。

 

　　南方所分析數(shù)據(jù)顯示，在《辦法》出臺之前，國家藥品監(jiān)管部門已經(jīng)針對藥品審評審批制度改革采取了一系列的措施，優(yōu)化審批流程，提高審批效率。2018年的審評報告顯示，國家藥品監(jiān)管部門完成審評審批的注冊申請共9796件，平均審批時限為12.3個工作日，遠小于法定的20日行政審批時限，排隊等待審評審批的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至3440件。這意味著一個新藥的上市將面臨更短暫的排隊時間和更低的成本，這將為新藥創(chuàng)新形成強大的助力，預計我國新藥創(chuàng)新將邁上一個巨大的臺階。

 

　　圖表8 我國藥品注冊申請數(shù)量變化

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

 

　　一是國家局加快審評審批速度，提高審評審批效率，放管服效果顯現(xiàn)，將有利于醫(yī)藥研發(fā)領域的新藥創(chuàng)新積極性，尤其是一些臨床必需的藥物。

 

　　二是仿制藥市場的競爭程度將進一步提高。隨著生物等效性試驗改備案制的確立，新批準上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的化學藥品目錄集的推出，開發(fā)高質(zhì)量仿制藥的難度將進一步降低，更多高質(zhì)量仿制藥將進入市場，預計競爭度將會加劇。

 

　　三是藥包材輔料產(chǎn)業(yè)朝高質(zhì)量發(fā)展方向提速。關聯(lián)審評審批制減少了審評審批事項，降低輔料和包材企業(yè)負擔，增加制劑企業(yè)的選擇權，同時使行業(yè)更加重視原輔包和制劑質(zhì)量之間的聯(lián)系。因此預計藥包材輔料產(chǎn)業(yè)將會在提高產(chǎn)品質(zhì)量的方向發(fā)展。

 

 

　　江左君認為，中醫(yī)藥是我國特有之瑰寶，在此次新冠疫情的防治過程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要的臨床作用?！掇k法》在第一章第四條，中藥類別中增加了古典名方復方制劑和同名同方藥這兩種類別，形成了具備中藥特點的注冊分類體系，在第二章第十九條中要求申請人以臨床價值和資源評估為導向進行注冊申請。此次新辦法明確提出古典名方復方制劑和同名同方藥兩大分類，是在國家通過《中醫(yī)藥法》之后中藥的傳承與發(fā)展的重大制度配套和變革。

 

　　南方所監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在中藥審批端口，根據(jù)2019年前三季度CDE受理藥品注冊情況來看，中成藥的獲批數(shù)量呈現(xiàn)緩慢上升的狀態(tài)，預計這一情況在接下來的幾年將得到扭轉(zhuǎn)。

 

　　圖表9 2019年前三季度CDE受理藥品注冊情況

　　資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所整理

 

　　而從終端使用配套政策看，目前2019版醫(yī)保藥品目錄中含1321個中成藥，占比49.98%，數(shù)量已經(jīng)比2000版醫(yī)保目錄多了近一半，占比也提高了近8%。在多種政策合力之下，中成藥產(chǎn)業(yè)將迎來新一輪以臨床價值為導向的高質(zhì)量發(fā)展模式。

 

 

　　一是對促進中藥傳承創(chuàng)新提供了重要的契機?！吨嗅t(yī)藥法》第三十條明確指出來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。結(jié)合2018年國家藥監(jiān)局出臺的“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定”，預計將針對經(jīng)典名方采用更為靈活以及符合中醫(yī)藥發(fā)展特點的審評審批規(guī)定，為中藥方劑瑰寶的傳承與創(chuàng)新帶來促進作用。

 

　　二是推動中成藥產(chǎn)業(yè)科學健康發(fā)展。新的分類更加科學合理，體現(xiàn)了中藥產(chǎn)業(yè)的特色和特點，臨床價值和資源評估的相關要求也可能是中成藥的重要發(fā)展方向，將促進圍繞古典名方復方制劑和同名同方的研發(fā)需求。

 

　　三是中藥資源可持續(xù)利用、經(jīng)濟與生態(tài)協(xié)調(diào)發(fā)展將成為中藥加工企業(yè)重要的戰(zhàn)略考量。新辦法明確指出申請人應當進行臨床價值和資源評估，突出以臨床價值為導向，促進資源可持續(xù)利用。參考國家藥品監(jiān)督管理部門在2017年發(fā)布的中藥資源評估技術指導原則，中成藥申請人將充分考慮實現(xiàn)中藥資源可持續(xù)利用，保障中藥資源的穩(wěn)定供給，這也將重構(gòu)目前的中藥材市場，優(yōu)質(zhì)優(yōu)價將成為中藥的重要發(fā)展方向。