從5年國抽檢驗結(jié)果看中成藥整體質(zhì)量狀況

　　醫(yī)藥網(wǎng)3月31日訊　中成藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，為保障人民健康發(fā)揮著重要作用。為了更好地發(fā)揮中成藥的臨床療效，方便臨床使用，科研工作者在中藥劑型方面進行了大量研究，由傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹發(fā)展演變?yōu)楝F(xiàn)代的片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑及注射劑等各種劑型，為中藥的合理使用提供了多種選擇。目前已有近9000個中成藥品種在臨床使用。

 

　　然而，隨著市場經(jīng)濟的高速發(fā)展，藥品市場競爭日益激烈，加之資源短缺等問題的存在，中藥原料、生產(chǎn)、銷售及使用等環(huán)節(jié)都出現(xiàn)相應(yīng)變化，導(dǎo)致部分中成藥出現(xiàn)了一些質(zhì)量問題。筆者通過對近5年中成藥評價抽驗結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，我國中成藥整體質(zhì)量向好，合格率維持在97%以上，但仍存在指標(biāo)性成分含量偏低以及用偽品投料等問題，質(zhì)量有待進一步提升。

 

 

 

　　隨著我國藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量的不斷提高，標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果基本代表了相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量。從2014～2018年的評價抽驗標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果看，我國中成藥的整體質(zhì)量良好，合格率一直維持在97%以上（見圖）。標(biāo)準(zhǔn)檢驗不符合規(guī)定的項目，2014～2017年主要集中在含量測定和微生物限度項；其次為水分、重量差異等。2018年不符合規(guī)定項主要集中在性狀、含量測定和裝量差異三項；其次為水分、溶散時限和微生物限度。分析近5年中成藥國抽標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不符合規(guī)定項重點集中在含量測定和微生物限度項，表明中成藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制需要進一步加強。

 

 

　　由于中成藥的復(fù)雜性以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相對局限性，以致個別中成藥品種存在標(biāo)準(zhǔn)以外隱藏的問題不能被發(fā)現(xiàn)。所以，評價抽驗過程中還需要開展標(biāo)準(zhǔn)檢驗以外的探索性研究。探索性研究以潛在問題為導(dǎo)向，以先進技術(shù)和方法為工具，研究與安全性、有效性、真實性和質(zhì)量一致性相關(guān)的問題。

 

　　在近5年的評價抽驗中，發(fā)現(xiàn)的問題主要集中在以下幾項：

 

　　含量問題 大處方中成藥由于成分非常復(fù)雜，因而標(biāo)準(zhǔn)未能全面覆蓋。探索性研究橫向比較發(fā)現(xiàn)，部分中成藥中存在有關(guān)藥味指標(biāo)性成分含量偏低問題，這會影響中成藥的臨床療效。這種情況在2015年涉及1個品種，2016年涉及8個品種，2017年涉及6個品種，2018年涉及4個品種。如乙肝扶正膠囊中的桂皮醛含量，有的企業(yè)產(chǎn)品每粒113.7μg，而有的企業(yè)產(chǎn)品每粒只有3.6μg，含量差距比較大。

 

　　染色問題 連續(xù)4年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，中成藥的染色問題依然存在。2015年涉及5個品種，2016年涉及5個品種，2017年涉及6個品種，2018年涉及2個品種。主要染色物為808猩紅、金橙Ⅱ、金胺O、檸檬黃、胭脂紅、誘惑紅、日落黃、莧菜紅、亮藍及酸性紅73。如部分批次乙肝扶正膠囊，檢出莧菜紅、胭脂紅、日落黃及亮藍染色劑。

 

　　松香摻偽問題 含樹脂類中藥材的中成藥近年來發(fā)現(xiàn)有松香摻偽問題。連續(xù)4年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明部分中成藥存在松香摻偽問題，松香摻偽的中成藥可檢出松香酸。2015年涉及3個品種檢出松香酸，2016年涉及2個品種，2017年涉及4個品種，2018年涉及1個品種。如部分批次人參再造丸檢出松香酸。

 

　　使用偽品投料問題 主要表現(xiàn)在沒有按處方規(guī)定的藥味投料，而是使用混亂品種投料。如近年國抽發(fā)現(xiàn)的中成藥使用南五味子代替五味子投料，使用關(guān)黃柏代替黃柏投料，使用理棗仁代替酸棗仁投料，使用留蘭香代替薄荷投料，使用山麥冬代替麥冬投料，使用三七莖葉代替三七投料，使用藏柴胡代替柴胡投料，使用山銀花代替金銀花投料，使用華北大黃代替大黃投料，使用東北蒼耳子代替蒼耳子投料等問題。如部分批次金銀花糖漿發(fā)現(xiàn)山銀花摻偽。

 

　　重金屬及有害元素問題 重金屬及有害元素包括砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）、鉛（Pb）和銅（Cu），超過限量對人體有明確健康傷害。所以，中成藥的評價抽驗重點是對重金屬及有害元素進行關(guān)注。連續(xù)幾年的研究數(shù)據(jù)顯示，在部分中成藥中確實存在重金屬及有害元素含量偏高問題，尤其是鉛、砷和汞的含量，應(yīng)該引起重視。

 

　　真菌毒素問題 真菌毒素，尤其是黃曲霉毒素，具有較強的致癌毒性。中成藥直接應(yīng)用于臨床，如果大劑量污染黃曲霉毒素，會給患者健康帶來極大的安全風(fēng)險。因此，每次中成藥的國家評價抽驗，都對黃曲霉毒素進行重點關(guān)注。2015年涉及2個品種，2016年沒有檢出報告，2017年涉及4個品種，2018年涉及1個品種。這提示部分中成藥生產(chǎn)企業(yè)對中成藥存在真菌毒素污染問題應(yīng)該引起注意。

 

　　質(zhì)量一致性問題 把各個企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品放在一起橫向比較，結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，有的中成藥品種在產(chǎn)品質(zhì)量一致性方面存在很大差距，如有的品種企業(yè)間性狀差距較大，有的品種企業(yè)間薄層色譜差距較大，有的品種企業(yè)間指紋圖譜差距較大。

 

　　此外，探索性研究發(fā)現(xiàn)的其他問題還包括輔料問題、蜂蜜質(zhì)量問題、二氧化硫殘留問題、農(nóng)藥殘留問題、違反工藝生產(chǎn)問題等。

 

 

 

　　影響中成藥質(zhì)量的因素很多，從藥材種植到飲片炮制、制劑加工，再到庫存管理、臨床使用，無論哪個環(huán)節(jié)出問題都會影響中成藥的質(zhì)量。

 

 

　　作為中成藥生產(chǎn)的起始原料，中藥材的質(zhì)量直接影響中成藥的質(zhì)量。近些年，隨著中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展以及中藥材資源短缺，中藥材的質(zhì)量問題屢屢發(fā)生。

 

　　種植 中藥材和所有的植物一樣，都有各自適應(yīng)的生長環(huán)境，即所謂的道地產(chǎn)區(qū)。在道地產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)的中藥材往往是質(zhì)量最優(yōu)的中藥材。如東北的人參、五味子，河南的山藥、地黃、牛膝，四川的附子、麥冬，云南的三七，甘肅的當(dāng)歸等都屬于道地中藥材，具有較高的產(chǎn)品質(zhì)量。反之，為了經(jīng)濟利益，離開道地產(chǎn)區(qū)，盲目引種所生產(chǎn)的中藥材不僅性狀發(fā)生較大變化，也直接導(dǎo)致中藥材質(zhì)量明顯下降，如異地栽培的柴胡、菊花、薄荷及當(dāng)歸等。另外，近年來為了追求產(chǎn)量而盲目使用壯根靈等植物生長調(diào)節(jié)劑的現(xiàn)象也明顯增多，據(jù)文獻報道，黨參、當(dāng)歸、黃芪、白芍、麥冬都存在使用壯根靈的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象會直接導(dǎo)致藥材質(zhì)量下降。病蟲害防治過程中農(nóng)藥的過度使用以及環(huán)境污染問題，也是導(dǎo)致中藥材農(nóng)藥殘留超標(biāo)、重金屬和有害元素污染的重要因素。

 

　　采集、加工 任何中藥材都有其固定的采收加工期，以保證藥材質(zhì)量。但由于利益驅(qū)動，部分品種未到生長周期（年限）就提前采集，如連翹的“搶青”現(xiàn)象。提前采收嚴(yán)重影響中藥材的內(nèi)在質(zhì)量，直接影響中成藥質(zhì)量。飲片炮制是我國中藥材加工領(lǐng)域的一項重要技術(shù)，可直接影響中藥的臨床療效甚至改變藥性，如地黃生用清熱涼血，養(yǎng)陰生津；而炮制成熟地黃則補血滋陰，益精填髓。飲片炮制也可以減少藥材毒性，降低臨床用藥風(fēng)險，如川烏、草烏、附子，臨床內(nèi)服使用均須炮制。然而，目前飲片炮制還達不到規(guī)范統(tǒng)一，中藥飲片的臨床使用不確定性較大。同時，一些地方試行的藥材產(chǎn)地趁鮮切片技術(shù)，雖然節(jié)省了后期飲片加工成本，但需根據(jù)品種情況考慮趁鮮切片對飲片質(zhì)量的影響，尤其要考慮有效成分的流失和破壞等問題。

 

　　貯藏 由于環(huán)境及養(yǎng)護不到位導(dǎo)致中藥材及中藥飲片被微生物污染，中成藥中檢出的黃曲霉毒素及其他真菌毒素主要來源于中藥材及中藥飲片的貯藏環(huán)節(jié)。一些含油脂、蛋白質(zhì)或多糖較高的中藥材及中藥飲片在高溫高濕條件下極易被黃曲霉毒素污染，如檳榔、酸棗仁、土鱉蟲、九香蟲、薏苡仁、蓮子等。貯藏過程中的二氧化硫過度熏蒸和劇毒殺蟲劑的使用，也可影響中藥材及中藥飲片的安全性。

 

　　流通 由于市場化運作，經(jīng)營中藥材及中藥飲片的企業(yè)多而分散，一些中藥材及中藥飲片的非法加工生產(chǎn)具有較大的隱蔽性和流動性，使得監(jiān)管難度較大，造成了中藥材及中藥飲片在流通領(lǐng)域問題較多。主要包括非法染色和非法增重等問題。

 

　　目前已發(fā)現(xiàn)有染色問題的中藥材包括蒲黃、黃芩、黃連、黃柏、延胡索、松花粉、紅花、五味子、枸杞子、朱砂、血竭、西紅花、烏梅、青黛、酸棗仁等。中成藥發(fā)現(xiàn)的染色問題主要來源于染色的中藥材及中藥飲片；也有發(fā)現(xiàn)中成藥用染色劑染色包衣的情況。

 

　　非法增重問題，主要是一些不法商家為追求經(jīng)濟利益，在中藥材及中藥飲片中非法添加泥土或礦物鹽等物質(zhì)，以達到增重的目的。如海金沙中摻入細沙，全蝎灌泥沙，沒藥摻入泥土或樹皮，通草和小通草用硫酸鹽浸泡等。非法增重是中成藥特定指標(biāo)含量低的原因之一。

 

 

　　投料和工藝是保證中成藥質(zhì)量的重要關(guān)口。是否使用合格中藥飲片投料，是否按處方量投料，以及是否按規(guī)定工藝生產(chǎn)，是影響中成藥質(zhì)量的重要因素。

 

 

　　一是中藥飲片投料質(zhì)量問題。如夏枯草藥用部位為果穗，而投料飲片混有大量細枝和碎葉；柴胡藥用部位為根，而投料飲片混有根莖與莖；鉤藤藥用部位為帶鉤莖枝，而投料飲片為不帶鉤莖枝等。

 

　　二是使用替代品或摻偽品投料。如使用南五味子代替五味子投料，使用山麥冬代替麥冬投料，使用理棗仁代替酸棗仁投料，使用摻有松香的乳香、沒藥投料等。

 

　　三是低限投料或少投料。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制哪項指標(biāo)，涉及的哪味中藥飲片就多投料或按折算量投料，未涉及的藥味就可能少投料，這種情況在貴細藥投料中尤為突出。

 

　　近幾年國抽中發(fā)現(xiàn)有不按規(guī)定工藝生產(chǎn)的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象有的屬于合理的工藝變更，有的則屬于偷工減料，突出表現(xiàn)在中藥飲片該提取不提取，直接用原粉投料。

 

 

 

　　中成藥的質(zhì)量保證涉及多個方面，包括中藥材種植、飲片炮制、市場流通、生產(chǎn)控制、標(biāo)準(zhǔn)控制等。只有認真、規(guī)范把握好每個環(huán)節(jié)，才能保障中成藥的整體質(zhì)量。

 

　　科學(xué)管理，規(guī)范中藥材種植 目前藥材種植多處于分散、無序狀態(tài)，盲目種植、隨意擴大種植等現(xiàn)象較普遍。由于缺乏科學(xué)種植技術(shù)，使得品種培育、農(nóng)藥使用、環(huán)境污染等得不到有效控制。為增產(chǎn)而亂用植物生長調(diào)節(jié)劑等問題導(dǎo)致中藥材質(zhì)量明顯下降。為解決此類問題，建議有條件的生產(chǎn)企業(yè)擴大建立中藥材GAP基地并加強管理，使藥材來源、質(zhì)量相對穩(wěn)定。鼓勵其他企業(yè)建立藥材種植聯(lián)合體，有條件地納入現(xiàn)有分散的種植單位，實行統(tǒng)一、科學(xué)、規(guī)范化管理，提高中藥材質(zhì)量。

 

　　積極研究，引導(dǎo)飲片炮制及質(zhì)量控制 目前，飲片炮制存在“一地一法”現(xiàn)象，缺乏全國統(tǒng)一規(guī)范，因此難以達到質(zhì)量穩(wěn)定。國家對飲片炮制一直非常重視，連續(xù)在“九五”“十五”“十一五”“十二五”期間立項進行飲片炮制研究，取得了很多成果。國家還應(yīng)加大科研投入，盡快修訂《全國中藥飲片炮制規(guī)范》，并考慮藥典飲片單獨成卷，指導(dǎo)和規(guī)范全國的飲片炮制和質(zhì)量控制。

 

　　強化監(jiān)管，規(guī)范市場流通秩序 中藥材和中藥飲片市場流通環(huán)節(jié)同樣存在監(jiān)管難度大的問題。國家藥品監(jiān)管部門對此也高度重視，多次出臺監(jiān)管措施，要求嚴(yán)厲查處中藥材專業(yè)市場違法違規(guī)行為。各地藥品監(jiān)管部門要徹查假劣中藥材源頭，打擊并搗毀與中藥材專業(yè)市場勾結(jié)的制售假劣中藥材、中藥飲片的“黑窩點”；加強對經(jīng)營業(yè)戶的監(jiān)督檢查，嚴(yán)厲打擊經(jīng)銷假劣藥材的行為；查清并阻斷假劣中藥材流向，嚴(yán)防假劣中藥材進入生產(chǎn)流通領(lǐng)域；堅決查處中藥材專業(yè)市場銷售中藥飲片、毒性藥材、藥品制劑等經(jīng)營行為，規(guī)范中藥材專業(yè)市場經(jīng)營秩序。筆者認為，在規(guī)范市場的同時應(yīng)思考管理模式的多樣化，如發(fā)揮國有藥材公司在中藥材市場上的管理功能，實施相對統(tǒng)一的管理模式，避免由于分散經(jīng)營而產(chǎn)生的亂象。

 

　　全程管控，嚴(yán)把每一道質(zhì)量關(guān) 生產(chǎn)企業(yè)是中成藥質(zhì)量保障的責(zé)任主體，企業(yè)一定要有強烈的責(zé)任意識，在加強管理的同時加強人員培訓(xùn)。要嚴(yán)把原料入廠關(guān)和投料關(guān)，堅決抵制問題原料入廠和投料。關(guān)于原料質(zhì)量，國家已有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和已公布的補充檢驗方法，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)遵照標(biāo)準(zhǔn)和方法把好原料質(zhì)量關(guān)。要嚴(yán)格按規(guī)定工藝生產(chǎn)，不得隨意改變工藝，以免影響中成藥的質(zhì)量。要有全程質(zhì)量控制意識，不能忽視每一個細節(jié)，如某中成藥汞含量較高，調(diào)查發(fā)現(xiàn)是由于上一個含朱砂品種生產(chǎn)清場不徹底造成的。

 

　　完善標(biāo)準(zhǔn)，探索質(zhì)量評價新模式 近年來，國家對中藥標(biāo)準(zhǔn)高度重視，科學(xué)工作者也積極配合，使我國中藥標(biāo)準(zhǔn)增加了許多科技內(nèi)涵，有了很大提高，但仍達不到完全控制中藥質(zhì)量的目的。國家藥品監(jiān)管部門積極探索中成藥質(zhì)量評價的新模式，力圖在評價結(jié)果上更接近中成藥的真實質(zhì)量，最后形成中藥標(biāo)準(zhǔn)，用于中成藥的質(zhì)量控制。需要注意的是，中藥標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在接近真實地反映中藥質(zhì)量與保證標(biāo)準(zhǔn)的實用性之間保持平衡。

 

　　（作者單位：中國食品藥品檢定研究院）