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藥監(jiān)局發(fā)文 為亞硝胺類雜質(zhì)的控制提供指導(dǎo)摘要：
醫(yī)藥網(wǎng)1月15日訊 就部分纈沙坦、雷尼替丁藥品存在2類致癌物亞硝胺類雜質(zhì)含量超標(biāo)問題，國家藥監(jiān)局發(fā)布意見。
▍沙坦類和雷尼替丁中檢出亞硝胺雜質(zhì)
近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公開征求《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見。
意見指出，為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究和審評，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會公開征求意見。
《征求意見稿》表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）起，陸續(xù)在其它沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。
進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。
硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》）指南中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì)；其中根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)。
根據(jù)CPDB（Carcinogenicity Potency Database）數(shù)據(jù)庫，已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。
▍國家藥監(jiān)局為亞硝胺類雜質(zhì)的控制提供指導(dǎo)
NDMA是一種常見亞硝胺類物質(zhì)，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有發(fā)現(xiàn)。所有人均會暴露于一定水平的NDMA。FDA和國際科學(xué)團(tuán)體并不認(rèn)為攝入低水平會導(dǎo)致傷害。NDMA在美國的可接受攝入限度為96ng。
長期暴露于高出可接受水平的基因毒性物質(zhì)如NDMA可能會增加患癌風(fēng)險，但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會增加患癌風(fēng)險。
目前各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)積極開展相應(yīng)的探索研究，本指導(dǎo)原則將基于各方研究結(jié)果及風(fēng)險效益評估原則不斷完善。
國家藥監(jiān)局在意見中表示，為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實現(xiàn)有效的風(fēng)險控制，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。
▍亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的多種原因
根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入：
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目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其它亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝酸鹽類的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風(fēng)險引入亞硝胺類雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝酸鹽類的物料，也可能會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。
亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如：疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。
當(dāng)條件具備時，在制劑的生產(chǎn)或儲存過程中也可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
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原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險。
使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。
在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種，由于清潔不徹底，造成的交叉污染。
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某些藥物本身會降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。
▍如何控制亞硝胺類雜質(zhì)
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由于亞硝胺類雜質(zhì)在人體中可接受限度較小，微量雜質(zhì)的檢測和控制難度大。因此對于亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主，控制為輔的策略。
避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應(yīng)根據(jù)亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇、物料的選擇與質(zhì)控、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生，并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各操作規(guī)范。
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與各物料（原料藥應(yīng)包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等，制劑應(yīng)包括原料藥、輔料、包材等等）生產(chǎn)商充分溝通，對物料生產(chǎn)和回收工藝進(jìn)行系統(tǒng)評估。風(fēng)險評估方法可以采用ICH Q9（《質(zhì)量風(fēng)險管理》）中所述的FMEA（Failure Mode Effects Analysis）或FMECA（Failure Mode， Effects and Criticality Analysis），或其它科學(xué)合理的方法。
若評估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險，應(yīng)首先分析亞硝酸鹽，以及可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關(guān)試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝。
控制為輔的策略是指當(dāng)評估藥品具有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險且相關(guān)工藝無法避免時，應(yīng)盡可能將該步驟調(diào)整至工藝的早期，利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險。同時須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝，制定詳細(xì)的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。
由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況，應(yīng)分析降解產(chǎn)生的條件，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、處方、貯存條件等，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風(fēng)險。
對于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險的品種應(yīng)建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。
（二）限度控制
藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICH M7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)保證最終擬定的控制策略和雜質(zhì)限度具有充分合理的科學(xué)依據(jù)。亞硝胺類雜質(zhì)的致癌風(fēng)險較高，僅按照ICH M7（R1）提出的1.5μg/天的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）尚不足以充分控制風(fēng)險。
申請人應(yīng)根據(jù)研發(fā)品種的物料屬性、工藝路線、生產(chǎn)過程、降解情況、分析測試結(jié)果、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求確定應(yīng)該控制的亞硝胺類雜質(zhì)種類。
國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）將亞硝胺類雜質(zhì)列為2A類致癌物（對人可能致癌，但證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分），ICH M7（R1）規(guī)定屬于Ⅰ類致突變雜質(zhì)，因此，藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)在符合ICH M7（R1）要求基礎(chǔ)上制訂控制策略，以使該類雜質(zhì)在原料藥和制劑中的水平低于可接受限度。
▍履行全生命周期的風(fēng)險控制
申請人應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類雜質(zhì)控制在安全限度以下。
對于申報上市的產(chǎn)品，申請人在研發(fā)中，應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險評估，對明確有亞硝胺類雜質(zhì)潛在風(fēng)險的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究，在申報資料的相應(yīng)章節(jié)提交亞硝胺類雜質(zhì)的研究資料及檢測結(jié)果，同時應(yīng)注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學(xué)依據(jù)。
對于已上市藥品，藥品批準(zhǔn)文號持有者/生產(chǎn)廠也應(yīng)主動對于亞硝胺類雜質(zhì)存在的風(fēng)險進(jìn)行評估，若存在潛在的亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險，可參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質(zhì)的暴露。
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