中國自主研發(fā)抗癌新藥出海記：零的突破僅僅是開始

　　醫(yī)藥網(wǎng)12月19日訊　凌晨3時(shí)，閆小軍又醒了。她動(dòng)了動(dòng)手指，眼前的屏幕亮了起來，郵箱中還是沒有新的郵件。屏幕右下角的日歷顯示：2019年11月15日。

 

　　連續(xù)好幾天，閆小軍都是這個(gè)狀態(tài)。她在等一封郵件，一封對(duì)她自己，對(duì)整個(gè)百濟(jì)神州，至關(guān)重要的郵件。

 

　　閆小軍是北京創(chuàng)新藥企——百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司高級(jí)副總裁，負(fù)責(zé)全球藥政事務(wù)。北京時(shí)間11月12日，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）曾發(fā)郵件告知她，已同意最后一份文件說明書。這意味著公司自主研發(fā)的BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）抑制劑澤布替尼獲批在美國上市，只待臨門一腳。

 

　　閆小軍夜不能寐，等待的就是這“最后一腳”。

 

　　屏幕，亮了一下，郵箱提示有新郵件。

 

　　 “批了！”閆小軍興奮地想要大喊。她控制著有些顫抖的手指，拿出手機(jī)，用這一喜訊，叫醒了更多的同事。

 

　　5時(shí)20分，百濟(jì)神州正式對(duì)外宣布，澤布替尼，成為第一個(gè)由中國企業(yè)自主研發(fā)并獲準(zhǔn)在美國上市的抗癌新藥。

 

　　一周之后，澤布替尼在美正式銷售，30天療程12935美元的定價(jià)與跨國藥企同類明星藥伊布替尼完全一致。

 

　　 “We are the Champions”

 

 

　　9年前，也是一個(gè)冬天的夜晚。

 

　　位于清華大學(xué)和北京大學(xué)之間的一家餐廳里，兩個(gè)男人正聊得熱火朝天。一位是美國國家科學(xué)院院士王曉東，2003年，他應(yīng)邀回國組建我國科技體制改革的試驗(yàn)田——北京生命科學(xué)研究所；另一位是有著10多年制藥公司管理經(jīng)驗(yàn)的美國人歐雷強(qiáng)。

 

　　這頓飯之后，百濟(jì)神州誕生了。

 

　　王曉東和歐雷強(qiáng)的創(chuàng)業(yè)動(dòng)議，很快就得到響應(yīng)。負(fù)責(zé)澤布替尼早期研發(fā)工作的王志偉就是其中一位。“決定回國前，大家都看到中國在創(chuàng)新藥研發(fā)以及整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展勢(shì)頭，當(dāng)時(shí)國內(nèi)化學(xué)人才人力成本也低。我們腦海里就一個(gè)想法：回來做中國自己的創(chuàng)新藥。”這位曾在國外知名藥企做過研發(fā)工作的有機(jī)合成化學(xué)博士，如此解釋當(dāng)初的選擇。

 

　　 “經(jīng)常有人說，我們這是‘科學(xué)家的公司’，連我也是生物學(xué)博士，還有十多位員工是各地的高考狀元。”百濟(jì)神州首席財(cái)務(wù)官梁恒說。創(chuàng)業(yè)之初，百濟(jì)神州的陣容中，有20多位來自跨國企業(yè)的管理、研發(fā)骨干；150多人的高水平、多學(xué)科研發(fā)團(tuán)隊(duì)；藥檢團(tuán)隊(duì)甚至超過50人——“就算是當(dāng)時(shí)最知名的跨國制藥企業(yè)，也沒有如此大比例的藥檢人員。”梁恒說。

 

　　這樣的配置，團(tuán)隊(duì)得以精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)藥物研發(fā)的每個(gè)階段，最大限度地少走彎路。

 

　　 “We are the Champions”，百濟(jì)神州的研發(fā)人員經(jīng)常這樣自稱，諧音：“我們都是昌平人”。

 

　　十幾年前還是菜地的辛莊橋西，中關(guān)村生命科學(xué)園已拔地而起。包括百濟(jì)神州在內(nèi)的數(shù)千家生物醫(yī)藥企業(yè)在這里聚集。北京生命科學(xué)研究所、北京腦科學(xué)與類腦研究中心等一批國家級(jí)頂尖科研機(jī)構(gòu)也在此落地生根，“昌平人”推動(dòng)著北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。

 

　　 “We are the Champions”不僅僅是調(diào)侃，還有“我們是冠軍”的信念。“科研人員的創(chuàng)業(yè)精神，就是既要樹立遠(yuǎn)大的理想，又要腳踏實(shí)地，從小事做起。”王志偉說。

 

　　這不是空話，澤布替尼就是證明。

 

　　最先嗅到BTK抑制劑這一機(jī)會(huì)的人，叫汪來。這位14歲考大學(xué)，20歲攻讀博士的“神童”，如今是百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、亞太研發(fā)負(fù)責(zé)人。

 

　　 “當(dāng)時(shí)全球首個(gè)上市的BTK抑制劑伊布替尼，在臨床三期的數(shù)據(jù)已經(jīng)非常不錯(cuò)。”汪來回憶道。通過研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，伊布替尼是偶然開發(fā)出來的，對(duì)靶點(diǎn)的抑制并不完全，存在很多問題，也有很大的優(yōu)化空間——選擇性與吸收性是兩個(gè)有待提高的環(huán)節(jié)，選擇性越高，潛在副作用就越?。晃招栽胶?，達(dá)到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，能進(jìn)一步減少毒性，從而增大治療窗口。

 

　　 “我們的改進(jìn)方向一是要把選擇性做好，二是把吸收性做好。”汪來定下的方向清楚且精準(zhǔn)：找一個(gè)比伊布替尼更加專一、在各方面表現(xiàn)更好的化合物。

 

　　誰料，此言一出，即遭挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)對(duì)伊布替尼的作用機(jī)制有多種說法，國外一些重量級(jí)研究學(xué)者認(rèn)為，伊布替尼藥效給力，恰恰是因?yàn)槎喟悬c(diǎn)抑制。

 

　　是堅(jiān)持做一個(gè)更有專一性的BTK抑制劑？還是跟隨外部觀點(diǎn)，做一個(gè)不僅抑制BTK，還對(duì)其他激酶也有抑制作用的化合物？百濟(jì)神州站到路口。

 

　　最后是王曉東拍板——做專一的BTK抑制劑。

 

　　確定了方向，王志偉和同事們就忙碌起來。為了篩選出最終化合物，王志偉曾沒日沒夜地和團(tuán)隊(duì)抱著儀器做出近千個(gè)化合物，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，甚至發(fā)明了“反向篩選”這一測(cè)試方法，將原本需要一到兩個(gè)月的試驗(yàn)對(duì)照，縮短到可以按天計(jì)算。

 

　　終于，王志偉和團(tuán)隊(duì)篩選出了只抑制BTK靶點(diǎn)的化合物，這也是百濟(jì)神州成立后研發(fā)團(tuán)隊(duì)做出來的第3111個(gè)化合物，因而被命名為“BGB-3111”，也就是后來的澤布替尼。

 

　　篩選出BGB-3111后，實(shí)驗(yàn)室仍需要大量化合物繼續(xù)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。王志偉想通過醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)（CRO）解決，但對(duì)方給出了一個(gè)天文數(shù)字的報(bào)價(jià)。當(dāng)時(shí)經(jīng)費(fèi)不足，王志偉團(tuán)隊(duì)最終決定自己解決。“逢山開路、遇水搭橋，雖然大家基本都是藥物化學(xué)出身，工藝相對(duì)沒有經(jīng)驗(yàn)，但迎難而上，項(xiàng)目得以快速推進(jìn)。”王志偉說，團(tuán)隊(duì)在摸索中積累出自己的經(jīng)驗(yàn)，很多成員逐漸成長為復(fù)合型人才。

 

　　Best-in-class

 

 

　　淋巴瘤是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的惡性腫瘤之一，其中套細(xì)胞淋巴瘤的侵襲性較強(qiáng)，患者的中位生存期僅為三至四年。

 

　　澤布替尼，作為一款強(qiáng)效BTK抑制劑，可用于治療包括套細(xì)胞淋巴瘤在內(nèi)的多種B細(xì)胞惡性腫瘤。

 

　　通常情況下，一款新藥從項(xiàng)目啟動(dòng)，到真正臨床給第一個(gè)病人用藥，需要三到五年。澤布替尼僅用了大約兩年零一個(gè)月。“這個(gè)進(jìn)度即使不是最快，也是業(yè)界前十的速度。”王志偉說。

 

　　2014年8月，澤布替尼在澳大利亞啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn)。

 

　　為什么去澳大利亞？“一個(gè)字，快！” 汪來說，當(dāng)時(shí)處于中國藥政改革之前，新藥獲準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)還需要較長時(shí)間，“去澳大利亞，就是為了爭(zhēng)分奪秒。”

 

　　2015年的美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)，被汪來視為“高光時(shí)刻”。

 

　　 “BGB-3111的最新數(shù)據(jù)表明它的耐受性很好，并能高度有效治療華氏巨球蛋白血癥。在循環(huán)或淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞中完全而持久的BTK抑制效果讓它產(chǎn)生了極佳的響應(yīng)率。”澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心負(fù)責(zé)人之一Constantine Tam博士公布了對(duì)澤布替尼的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

 

　　這是澤布替尼首次全球亮相。Tam博士發(fā)言完畢，坐在臺(tái)下的汪來和幾百名學(xué)者一起鼓掌。這一刻，百濟(jì)神州BTK抑制劑正式進(jìn)入了世界舞臺(tái)。“研究結(jié)果證明我們能夠?qū)M織當(dāng)中的靶點(diǎn)達(dá)到百分之百的抑制，還有什么能比‘百分之百’更好嗎？”藥物的最終療效必然取決于它對(duì)靶點(diǎn)的抑制效果，汪來意識(shí)到，百濟(jì)神州有了一個(gè)沖擊best-in-class（最佳同類藥）的機(jī)會(huì)。

 

　　澤布替尼沖擊best-in-class的底氣，源于與伊布替尼的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。

 

　　試驗(yàn)展開前，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部有不少反對(duì)意見。汪來說，做頭對(duì)頭試驗(yàn)的主要挑戰(zhàn)在于成本和難度。比如慢性淋巴細(xì)胞白血病的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，入組患者樣本量大，持續(xù)用藥時(shí)間長，還需買來伊布替尼對(duì)比，成本很高。

 

　　頭對(duì)頭試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，也讓汪來背負(fù)上了極大的壓力，“本來你不做‘頭對(duì)頭’，還可以忽悠別人說我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是‘頭對(duì)頭’輸了，那就是一敗涂地。”

 

　　可如果連一戰(zhàn)的勇氣都沒有，還拿什么沖擊“最佳”？汪來和團(tuán)隊(duì)決定放手一搏。

 

　　2017年和2018年，百濟(jì)神州先后啟動(dòng)了兩項(xiàng)澤布替尼與伊布替尼的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床研究，分別針對(duì)華氏巨球蛋白血癥和復(fù)發(fā)/難治型慢性淋巴細(xì)胞白血病，邁出了澤布替尼研發(fā)過程中格外引人注目的一步。

 

　　前期臨床研究中，澤布替尼不負(fù)眾望，在這兩個(gè)適應(yīng)癥上均體現(xiàn)出更具優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)。比如，在針對(duì)華氏巨球蛋白血癥的一項(xiàng)臨床研究中，澤布替尼的VGPR（非常好的部分緩解率）高于既往報(bào)道中伊布替尼所獲得的VGPR。同時(shí)，澤布替尼耐受性良好，毒副反應(yīng)少。

 

　　而在以套細(xì)胞淋巴瘤為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，一位75歲的病人給汪來留下了深刻印象。剛?cè)虢M時(shí)，這位來自河南安陽的老人的情況并不樂觀。此前他已用過美羅華等多種化療藥物，效果甚微。“脖子上很大的腫塊，腹股溝十幾厘米的大腫塊，腹腔里也有大腫塊。”河南省腫瘤研究院院長宋永平回憶第一次見到老人時(shí)的情景，給老人做完全身掃描CT圖，“我當(dāng)時(shí)感覺已經(jīng)沒什么希望了。”

 

　　入組后用藥三天，老人的腫塊竟然明顯消退了。“用化療或其他一些藥物消腫雖然快，但容易發(fā)生溶瘤綜合征，比如引發(fā)心臟問題，甚至腎功能衰竭。但這個(gè)病人沒有，治療效果好，副作用還低。”驚喜不已的宋永平興奮地給汪來打了一通電話。

 

　　電話另一端的汪來也難掩喜悅，“這是創(chuàng)業(yè)者最大的享受，我們的藥真的幫助了別人！”

 

　　現(xiàn)在，這位老人在家口服澤布替尼，就像管理高血壓、糖尿病等慢性病一樣管理“腫瘤”，平時(shí)，他還可以開車、旅游，像正常人一樣生活。

 

 

 

　　加入百濟(jì)神州前，閆小軍已擁有近20年的藥品注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)，先后供職于三大全球知名藥企。

 

　　2015年3月10日，閆小軍記得十分清楚，那是她第一次去FDA總部開面對(duì)面會(huì)議。在醫(yī)療監(jiān)管領(lǐng)域，F(xiàn)DA出了名的嚴(yán)苛，無論藥學(xué)還是臨床的專題會(huì)議，F(xiàn)DA只給60分鐘時(shí)間，一分鐘也不會(huì)多。

 

　　為了讓準(zhǔn)備的支持性資料更加充分，閆小軍和她的團(tuán)隊(duì)聘請(qǐng)了顧問指導(dǎo)，一遍遍修改申請(qǐng)文件。

 

　　 “我們真的是一個(gè)字一個(gè)字推敲。汪來是個(gè)特別勤奮的人，我當(dāng)時(shí)讓他一遍一遍審閱，到最后他說都累得快吐了。最終FDA跟我們見面時(shí)，對(duì)我們準(zhǔn)備的支持性資料和申請(qǐng)給予了很高的評(píng)價(jià)。”閆小軍說。

 

　　憑借這股子認(rèn)真勁，百濟(jì)神州先后獲得了FDA授予的“快速通道”“突破性療法認(rèn)定”“優(yōu)先審評(píng)”“加速批準(zhǔn)”四項(xiàng)特殊審評(píng)通道，澤布替尼從研發(fā)到最后獲得FDA批準(zhǔn)，比別的公司快很多。

 

　　這其中一個(gè)重要因素是中國臨床試驗(yàn)讓FDA眼前一亮。作為百濟(jì)神州在中國的臨床試驗(yàn)中心，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和河南省腫瘤醫(yī)院首次接受了美國FDA的現(xiàn)場(chǎng)全面核查并順利通過。

 

　　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍表示，2017年2月初中國二期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)，到9月底全國14個(gè)中心完成了86例患者的入組。“這個(gè)速度是非常驚人的，這86例入組的患者全部是使用其他藥物治療沒有效果或耐藥的患者，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，澤布替尼的有效率超過80%，完全緩解率超過50%。”

 

　　隨著臨床試驗(yàn)的深入，朱軍對(duì)澤布替尼的信心與日俱增，“療效很明顯，安全性也好。”

 

　　 “FDA核查十分認(rèn)真，通過匯報(bào)、調(diào)研材料、調(diào)查病人是否符合入組條件、藥物情況后，得出的核查結(jié)論是零缺陷。這讓他們非常驚訝，打破了他們對(duì)中國藥物臨床試驗(yàn)的固有看法。”宋永平說。

 

　　 “澤布替尼這次獲FDA批準(zhǔn)，基于澳洲和中國的兩個(gè)臨床試驗(yàn)，尤其是中國二期臨床數(shù)據(jù)。”百濟(jì)神州總裁吳曉濱告訴記者，這讓國際藥企看到了“Made in China”的能力。

 

　　吳曉濱說，過去跨國公司把中國放到全球試驗(yàn)里，是為了能在中國加速審批，他相信一兩年后，這些跨國藥企會(huì)意識(shí)到，把中國放到全球試驗(yàn)中能極大加快全球獲批速度。

 

　　當(dāng)11月15日整個(gè)醫(yī)藥圈都為澤布替尼FDA獲批而激動(dòng)時(shí)，汪來顯得十分冷靜，他在朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)消息并寫道：“中國制藥走向了世界，中國臨床走向了世界，這個(gè)事情是必然會(huì)發(fā)生的，只不過百濟(jì)神州很幸運(yùn)，我們做到了第一個(gè)。”

 

　　零的突破，僅僅是個(gè)開始。無論是澤布替尼適應(yīng)癥擴(kuò)充，還是更多新藥研發(fā)，更大的挑戰(zhàn)還在前面。挑戰(zhàn)就會(huì)帶來機(jī)遇，汪來、王志偉、閆小軍等人期待，能有更多的中國藥企與他們一起，抓住機(jī)遇，迎接挑戰(zhàn)。