我國(guó)CRO企業(yè)紛紛布局DEL技術(shù)

　　新藥研發(fā)一直被認(rèn)為是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)的商業(yè)活動(dòng)。隨著全球新藥研發(fā)成本不斷攀升、藥物發(fā)現(xiàn)投資回報(bào)率不斷下降，資金雄厚的跨國(guó)藥企開(kāi)始尋找新的藥物發(fā)現(xiàn)手段。近年來(lái)，一項(xiàng)新興的藥物篩選技術(shù)——DNA編碼化合物庫(kù)（DNA Encoded Compound Library，簡(jiǎn)稱(chēng)DEL）技術(shù)，掀起了藥物研發(fā)的新一輪革命熱潮。

 

 

　　當(dāng)前，小分子藥物仍然是藥物市場(chǎng)與新藥研發(fā)市場(chǎng)的主流。DEL技術(shù)是近年新興的小分子藥物篩選技術(shù)之一。該技術(shù)自1992年被提出后，逐漸走向工業(yè)界，并受到各大跨國(guó)藥企的青睞。

 

　　DEL技術(shù)是組合化學(xué)與DNA技術(shù)的跨界結(jié)合。DEL庫(kù)搭建的過(guò)程大致為：將每個(gè)化合物模塊與一段獨(dú)特序列的DNA在分子水平連接，進(jìn)行DNA編碼，就像給每個(gè)化學(xué)分子標(biāo)記上了獨(dú)有的“條形碼”?；谶@些標(biāo)記，用組合化學(xué)的策略來(lái)大量合成百萬(wàn)級(jí)至百億級(jí)連接有DNA序列的化合物文庫(kù)。

 

　　具體來(lái)看，DEL篩選技術(shù)的簡(jiǎn)要流程如下：將DEL與目標(biāo)蛋白進(jìn)行親和篩選；洗脫除去未與目標(biāo)蛋白結(jié)合的化合物，從而得到能與蛋白結(jié)合的化合物集合；再將這些小分子化合物的DNA標(biāo)記序列通過(guò)PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）擴(kuò)增放大后進(jìn)行基因測(cè)序。因DNA序列與小分子化合物一一對(duì)應(yīng)，技術(shù)人員只需讀取與目標(biāo)蛋白結(jié)合的分子上的DNA序列，即可解碼得到對(duì)應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)式。這項(xiàng)技術(shù)能短時(shí)、高效地完成上億級(jí)別分子庫(kù)的構(gòu)建和篩選，在新藥發(fā)現(xiàn)中展露出顯著的時(shí)間和成本優(yōu)勢(shì)，因而引起了學(xué)術(shù)界及制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。

 

 

 

　　凱盛產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示，全球新藥研發(fā)支出已經(jīng)從2011年的1360億美元提升至2018年的1515億美元，預(yù)計(jì)2020年將達(dá)到1598億美元，CAGR（復(fù)合年均增長(zhǎng)率）達(dá)1.6%。哈佛醫(yī)學(xué)院健康政策系Richar d G· Frank教授在其發(fā)表的一篇文章中提到，全球新藥研發(fā)支出中有30%的費(fèi)用用于小分子藥物研發(fā)。據(jù)此可以估算，預(yù)計(jì)到2020年，全球小分子藥物研發(fā)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到479億美元。

 

　　在保證新藥質(zhì)量的前提下，縮短研發(fā)周期是目前新藥篩選技術(shù)攻關(guān)的主要方向。目前幾種有效的藥物篩選方法包括：已知活性化合物（Known）、傳統(tǒng)高通量篩選（傳統(tǒng)HTS）、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）、定向篩選（Directed Screen）、基于分子片段的藥物設(shè)計(jì)（FBLG）和DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）。一項(xiàng)針對(duì)2016～2017年發(fā)表在《J.Med.Chem》期刊上的66個(gè)臨床候選化合物進(jìn)行的分析表明，上述藥物篩選方法所占的比例分別為30%、29%、14%、8%、5%、1%。

 

　　與傳統(tǒng)藥物篩選技術(shù)相比，DEL技術(shù)是一項(xiàng)新的高通量篩選技術(shù)，具有成本低、耗時(shí)短、效率高等優(yōu)勢(shì)（見(jiàn)表）。在靶點(diǎn)覆蓋程度上，已有多家藥企采用DEL技術(shù)攻克具有挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)，如傳統(tǒng)HTS幾乎無(wú)法覆蓋的PPI靶點(diǎn)。預(yù)計(jì)未來(lái)DEL技術(shù)有望補(bǔ)充或替代傳統(tǒng)HTS，成為主流藥物篩選方式。

 

 

 

　　DEL合成與篩選的概念是由 Sydney Brenner（2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）和Richard Lerner于1992年提出的，并申請(qǐng)了相關(guān)發(fā)明專(zhuān)利。1997～2001年，兩家以DNA編碼化合物合成與篩選為核心技術(shù)的公司相繼成立，即Praecis和Nuevol ut ion。2005年，比一代測(cè)序技術(shù)具有成本低、耗時(shí)短等優(yōu)勢(shì)的二代測(cè)序技術(shù)問(wèn)世，大力推進(jìn)了DEL技術(shù)的發(fā)展。2007年，葛蘭素史克（GSK）以近5500萬(wàn)美元整體收購(gòu)了Pr aecis，且該公司不再對(duì)外提供技術(shù)服務(wù)。此后，X-chem和HitGen（成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)有限公司）等公司紛紛成立。2010年，隨著二代測(cè)序儀的不斷推廣普及，DEL技術(shù)的生產(chǎn)效率得到極大提高，以DEL技術(shù)為核心技術(shù)的企業(yè)不斷涌現(xiàn)，以DEL技術(shù)為基礎(chǔ)的新藥研發(fā)合作項(xiàng)目也開(kāi)始不斷增多。

 

　　目前，全球處于DEL 技術(shù)賽道第一梯隊(duì)的企業(yè)共有四家，包括GSK（Praecis）、 Nuevol ution、X-Chem 及成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)有限公司。截至目前，除Praecis 已被GSK收購(gòu)?fù)?，X-Chem被PPD收購(gòu)后又從中剝離出來(lái)重新成立，今年5月，Nuevolution也被Amgen收購(gòu)。

 

　　2007年，GSK以近5500萬(wàn)美元的現(xiàn)金收購(gòu)了DEL技術(shù)工業(yè)化的始祖公司——Pr aecis。據(jù)發(fā)表于《Nat ure》上的一篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，2014年3月～2016年6月，共有19個(gè)活性分子來(lái)源于DEL技術(shù)，工業(yè)界共貢獻(xiàn)了17個(gè)，其中僅GSK一家企業(yè)就用DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化了12個(gè)化合物，是實(shí)現(xiàn)DEL技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的先驅(qū)。

 

　　Nuevol uti on公司成立于2001年5月，位于丹麥哥本哈根，2015年于納斯達(dá)克上市。2019年5月22日，該公司被Amgen以1.67億美元收購(gòu)。自2008年起，Nuevol ut ion公司基于DEL技術(shù)已達(dá)成17項(xiàng)合作協(xié)議，包括與ALmir al l、Amgen、 Janssen、Novar t is（3次）、Mer ck（2次）、Boehr inger-I ngel heim及GSK 等公司進(jìn)行的合作，已實(shí)現(xiàn)超過(guò)5.14億瑞典克朗的收入。隨著以里程碑付費(fèi)模式付款的項(xiàng)目不斷進(jìn)行，該公司后期還將獲得累計(jì)超過(guò)80億瑞典克朗的收入。同時(shí)，Nuevol ut i on公司還進(jìn)行了腫瘤、炎癥等疾病領(lǐng)域藥物的研發(fā)布局。截至目前，該公司已有由約40萬(wàn)億的DNA 編碼化合物組成的化合物庫(kù)，是全球化合物數(shù)目最多且化合物具有DNA編碼的公司。

 

　　X-Chem公司創(chuàng)立于2009 年，總部位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市。2010年，該公司與PPD結(jié)成戰(zhàn)略合作伙伴，并獲得了PPD的投資。2014年9月，PPD收購(gòu)了X-Chem，同時(shí)保留了該公司的管理層、研發(fā)團(tuán)隊(duì)及生物技術(shù)業(yè)務(wù)模式。2015年，X-Chem從PPD中剝離出來(lái)，成為一家獨(dú)立的公司。截至目前，該公司已與BMS、拜耳、輝瑞、AbbVie及羅氏等跨國(guó)藥企開(kāi)展了20多項(xiàng)合作，并在《ACS Chemical Biology》《Nature》及《Nat Rev Dr ug Discov》等雜志上發(fā)表了多篇與DEL技術(shù)相關(guān)的文獻(xiàn)。

 

　　成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)有限公司由國(guó)家“千人計(jì)劃”入選者李進(jìn)博士于2012年創(chuàng)立。2015～2018年，該公司分別獲得了鈞天創(chuàng)投的天使輪投資，拾玉資本、渤溢基金、燕園創(chuàng)投的A輪投資，以及鼎暉投資領(lǐng)投的2.5億元B輪投資。在短短的7年時(shí)間里，該公司迅速躋身國(guó)際DEL技術(shù)企業(yè)隊(duì)列。成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)有限公司已基于數(shù)百種不同的骨架結(jié)構(gòu)，完成逾4000億結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類(lèi)藥性DNA編碼化合物的合成，并且已有多個(gè)案例證實(shí)了其針對(duì)已知靶點(diǎn)和新興靶點(diǎn)篩選苗頭化合物的能力。2019年7月9日，該公司已正式提交科創(chuàng)板上市申請(qǐng)，擬募資6.6億元。

 

　　除成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)有限公司外，目前國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)布局DEL技術(shù)。例如，藥明康德已于2018年下半年推出了DNA編碼化合物庫(kù)篩選平臺(tái)，目前已擁有一個(gè)超過(guò)800億規(guī)模的DNA編碼化合物庫(kù)，該化合物庫(kù)構(gòu)建時(shí)所用的大多數(shù)母核化合物是根據(jù)結(jié)構(gòu)熱度和成藥性進(jìn)行自主設(shè)計(jì)和定制合成的，可以為客戶(hù)提供化合物篩選服務(wù)。康龍化成已于2018年建立了DNA編碼化合物庫(kù)。此外，藥石科技和美迪西也已布局DEL技術(shù)。

 

 

　　近年來(lái)，DEL技術(shù)主要從庫(kù)的建設(shè)及篩選方法兩方面進(jìn)行技術(shù)迭代。在庫(kù)的建設(shè)方面，技術(shù)的革新主要針對(duì)化合物反應(yīng)單元的局限性及DNA編碼片段給化合物合成帶來(lái)的局限性這兩大難題。而在篩選方法層面上，技術(shù)人員也在不斷嘗試打破傳統(tǒng)高通量篩選模型所帶來(lái)的局限性。此外，Ri char d Ler ner教授團(tuán)隊(duì)于2019年在《ANGEW》上論述了為復(fù)雜的天然有機(jī)分子添加上“DNA條形碼”，用于尋找更多天然新藥的新方法，這無(wú)疑又為DEL技術(shù)開(kāi)辟出一條新的發(fā)展道路。

 

　　為加速推進(jìn)DEL技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，藥明康德作為發(fā)起人之一，聯(lián)合各大學(xué)術(shù)界學(xué)者/機(jī)構(gòu)搭建了全球首個(gè)公開(kāi)的DEL技術(shù)共享平臺(tái)——DELopen。該平臺(tái)的目標(biāo)是向?qū)W術(shù)界科研用戶(hù)提供基因編碼化合物庫(kù)，用于藥物發(fā)現(xiàn)方面的研究。目前，該平臺(tái)可免費(fèi)提供含28億化合物的DEL化合物庫(kù)，用于靶點(diǎn)篩選。