關(guān)聯(lián)審評(píng)再出細(xì)則！仿制國內(nèi)已上市的原料藥登記時(shí)可不與制劑關(guān)聯(lián)

 

　　為落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)），為進(jìn)一步明確原料藥、藥用輔料、藥包材（以下簡稱原輔包）與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜，保障原輔包供應(yīng)及合規(guī)使用，現(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

 

 

　　 （一）原輔包與藥品的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批可由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料；原則上對(duì)原輔包不再單獨(dú)審評(píng)審批，但仿制國內(nèi)已上市的原料藥除外。

 

　　 （二）原輔包在登記平臺(tái)登記，方便藥品制劑申請(qǐng)人進(jìn)行選擇，為藥品制劑產(chǎn)品研發(fā)提供更多支持，同時(shí)也避免原輔包所有權(quán)人在審評(píng)過程中反復(fù)提供研究資料，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)。

 

　　 （三）原輔包登記人應(yīng)履行登記人相關(guān)義務(wù)，維護(hù)登記平臺(tái)原輔包信息，并對(duì)其登記資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。國內(nèi)原輔包生產(chǎn)企業(yè)一般應(yīng)作為原輔包登記人對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可以直接登記，也可委托1家中國境內(nèi)的法人機(jī)構(gòu)作為全權(quán)代理人進(jìn)行登記，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文。原輔包登記委托人和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。

 

　　 （四）藥品制劑申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，使用登記平臺(tái)的原輔包資料的，只需提供原輔包的登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。若使用的原輔包未在登記平臺(tái)登記，則需要與制劑注冊(cè)申請(qǐng)一并提供相應(yīng)原輔包全套研究資料。

 

　　 （五）藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)選用的原輔包質(zhì)量及合法性負(fù)責(zé)，根據(jù)注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的要求，對(duì)原輔包生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理，保證藥品質(zhì)量。

 

　　 （六）監(jiān)管部門對(duì)原輔包登記人提交的技術(shù)資料負(fù)有保密責(zé)任，對(duì)登記平臺(tái)的技術(shù)信息保密。平臺(tái)只公開登記品種的基本信息（包括企業(yè)基本信息）和登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

 

 

　　 （七）原輔包按照登記資料技術(shù)要求在平臺(tái)登記，完成后獲得登記號(hào)。其中，原料藥登記按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求執(zhí)行，并應(yīng)在登記前取得《藥品生產(chǎn)許可證》；藥用輔料和藥包材登記按照《藥用輔料研究資料要求（試行）》《藥包材研究資料要求（試行）》執(zhí)行。部分資料不能提供的，在說明理由后予以登記。原輔包登記操作具體要求在藥審中心官方網(wǎng)站公布，并及時(shí)更新。

 

　　 （八）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)的，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明該關(guān)聯(lián)的原輔包通過技術(shù)審評(píng)，在登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”。

 

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策實(shí)施前曾經(jīng)取得批準(zhǔn)證明文件并持續(xù)在制劑中使用的的原輔包，由國家藥品監(jiān)督管理局將批準(zhǔn)信息轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)并給予登記號(hào)，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，可繼續(xù)在原藥品中使用，國家公布禁止使用或者淘汰的原輔包除外。

 

　　 （九）仿制國內(nèi)已上市的原料藥，登記時(shí)可以不與藥品制劑關(guān)聯(lián)，即單獨(dú)登記，獨(dú)立審評(píng)，經(jīng)審評(píng)通過后，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，未通過審評(píng)的標(biāo)識(shí)為“I”。時(shí)限按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》執(zhí)行。

 

　　 （十）完成登記的原輔包的基本信息在登記平臺(tái)公示，包括登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)（A或I）和產(chǎn)品基本信息。產(chǎn)品基本信息包括登記號(hào)、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機(jī)構(gòu)名稱）、企業(yè)地址、產(chǎn)品來源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。

 

　　 （十一）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到證明的藥用輔料可不進(jìn)行登記，由藥品制劑申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑技術(shù)審評(píng)過程中認(rèn)為有必要的，可要求藥品制劑申請(qǐng)人提供相應(yīng)技術(shù)資料。藥審中心將根據(jù)工作需要適時(shí)對(duì)該類產(chǎn)品名單進(jìn)行更新。

 

　　 （十二）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用。原料藥仍為行政許可，平臺(tái)登記和技術(shù)審評(píng)費(fèi)用按原標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

 

 

　　 （十三）審評(píng)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，原輔包研究資料不能滿足審評(píng)需要的，審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)要求藥品制劑申請(qǐng)人或原輔包登記人進(jìn)行補(bǔ)正。補(bǔ)正資料可以由藥品制劑申請(qǐng)人直接遞交藥審中心，也可由原輔包登記人通過平臺(tái)補(bǔ)充完善登記信息。具體工作程序由藥品審評(píng)部門制定公布。

 

　　 （十四）原料藥標(biāo)識(shí)為“A”的，表示原料藥通過審評(píng)審批，但不再發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)，原料藥登記人可以自行在登記平臺(tái)打印《藥品注冊(cè)批件》《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，用于辦理GMP認(rèn)證、藥品進(jìn)口通關(guān)等。該批準(zhǔn)證明文件有效期與登記平臺(tái)狀態(tài)標(biāo)識(shí)相關(guān)聯(lián)。

 

　　與制劑申報(bào)資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息，可用于辦理原料藥GMP認(rèn)證、藥品進(jìn)口通關(guān)等。

 

　　 （十五）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP認(rèn)證程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，取得藥品GMP證書后應(yīng)在登記平臺(tái)更新登記信息。

 

　　 （十六）審評(píng)通過的原輔包登記信息可以進(jìn)行補(bǔ)充完善和變更。原輔包登記信息應(yīng)當(dāng)包含場(chǎng)地管理文件信息，具體文件格式另行發(fā)布。原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，要提交變更申請(qǐng)。原料藥的非技術(shù)類變更、藥用輔料和藥包材的重大變更和中等變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息。原輔包的微小變更可以在年度報(bào)告中一并提交。具體工作程序由藥品審評(píng)部門制定公布。

 

　　 （十七）原輔包的任何變更均需及時(shí)告知相關(guān)藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人），藥品制劑申請(qǐng)人（藥品上市許可持有人）應(yīng)就變更對(duì)制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究。

 

　　 （十八）已上市制劑變更原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究。其中擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“I”的，應(yīng)報(bào)藥審中心進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批；擬使用的原輔包登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的，但相應(yīng)制劑為《上市藥品目錄集》收載的藥品和進(jìn)口藥品，需要提交補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)藥審中心審評(píng)，其他制劑變更原輔包標(biāo)識(shí)為“A”的供應(yīng)商報(bào)省局備案。補(bǔ)充申請(qǐng)或備案申請(qǐng)均應(yīng)提交相關(guān)研究資料。

 

　　 （十九）境外原輔包供應(yīng)商更換代理機(jī)構(gòu)的，提交相關(guān)證明性資料后予以變更（提供境外廠商委托新的代理機(jī)構(gòu)申報(bào)的委托書、公證文書及其中文譯本、新的代理機(jī)構(gòu)營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，境外廠商解除原代理機(jī)構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本）。

 

 

　　 （二十）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對(duì)獲得關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥（登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的）按照藥品進(jìn)行上市后管理，生產(chǎn)企業(yè)需取得《藥品生產(chǎn)許可證》，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求開展認(rèn)證檢查。

 

　　 （二十一）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)制劑企業(yè)的監(jiān)督檢查，督促制劑企業(yè)履行藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任。藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后不再換發(fā)新證，對(duì)其生產(chǎn)場(chǎng)地按本公告要求進(jìn)行管理。

 

　　 （二十二）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)登記信息對(duì)藥品上市許可持有人所使用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商開展有因延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)要求制劑企業(yè)不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置。延伸檢查可由制劑企業(yè)所在地省局組織開展，也可由其聯(lián)合藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)所在地省局開展。

 

　　 （二十三）藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查按《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查按《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。

 

 

　　 （二十四）本公告自xx年xx月xx日起實(shí)施。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告不一致的，以本公告為準(zhǔn)。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）同時(shí)廢止。

 

　　特此公告。

 

 

 

 

 

　　藥品制劑所用的部分矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等藥用輔料可不按照146號(hào)公告要求進(jìn)行登記，具體如下：

 

　　1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用。

 

　　2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》、GB 30616《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香精》及GB 29938《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品用香料通則》等相關(guān)要求。

 

　　3.色素（著色劑）：如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執(zhí)行食品標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)符合現(xiàn)行版GB 2760《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)要求。

 

　　4.pH調(diào)節(jié)劑（包括注射劑中使用的pH調(diào)節(jié)劑）：如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

 

　　5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無機(jī)鹽類（包括注射劑中使用的無機(jī)鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。

 

　　6.口服制劑印字使用的無苯油墨。

 

　　上述藥用輔料，現(xiàn)行版《中國藥典》已收載的，應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》要求；現(xiàn)行版《中國藥典》未收載的，應(yīng)符合國家食品標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；其他輔料，應(yīng)符合藥用要求。