帶量采購(gòu)避風(fēng)港！君實(shí)、信達(dá)、復(fù)宏漢霖…誰(shuí)能搶占生物藥先機(jī)？

　　醫(yī)藥網(wǎng)3月15日訊　與化學(xué)藥相比，生物制品具有生產(chǎn)工藝難度更高、生物大分子難以做到批次之間、產(chǎn)品之間完全相同等特點(diǎn)，加之不少這類(lèi)產(chǎn)品或具有政策壁壘，或具有消費(fèi)品牌屬性，因此被認(rèn)為是“帶量采購(gòu)”沖擊之下的避風(fēng)港。

 

　　從全國(guó)百床以上醫(yī)院數(shù)據(jù)來(lái)看，2018年1-9月生物制品市場(chǎng)規(guī)模為455.6億元，規(guī)模占國(guó)內(nèi)總體用藥的8%，并且近幾年生物制品市場(chǎng)同比增幅均高于整體市場(chǎng)增幅。

 

　　近年來(lái)，隨著國(guó)力的不斷提升，我國(guó)藥品研發(fā)領(lǐng)域也在追趕全球前沿。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，筆者發(fā)現(xiàn)，PD-1/L1、CD20、HER2、TNF-α是我國(guó)最為關(guān)注的生物藥靶點(diǎn)，這4個(gè)靶點(diǎn)也產(chǎn)生了很多“重磅炸彈”。

 

　　比如，PD-1/L1的“O”“K”藥，抗CD20單抗藥物的代表利妥昔單抗（美羅華），HER2靶點(diǎn)的曲妥珠單抗（赫賽?。?。TNF-α則是臨床獲批和臨床研究最多的靶點(diǎn)之一，也是單抗取得最成功業(yè)績(jī)的靶點(diǎn)，有英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗4個(gè)重磅炸彈級(jí)品種。

 

　　那么，這4個(gè)靶點(diǎn)的國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀如何？未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局又將發(fā)生怎樣的變化？

 

 

 

　　腫瘤免疫治療（IO）已成為晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一。PD-1/L1抗體藥作為IO代表藥物之一，在晚期惡性腫瘤治療中取得了巨大成功，相關(guān)藥物的未來(lái)市場(chǎng)空間無(wú)疑備受期待。

 

　　目前美國(guó)和我國(guó)上市的品種見(jiàn)表1。BMS的Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗）于2014年7月4日在日本獲批，成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑；2018年6月15日，Opdivo在中國(guó)獲上市批準(zhǔn)。默沙東的Keytruda于2014年9月4日被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療，成為FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)PD-1抑制劑；2018年7月25日，Keytruda在中國(guó)獲上市批準(zhǔn)。

 

 

　　國(guó)產(chǎn)PD-1單抗亦緊鑼密鼓。

 

　　2018年12月17日，君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液（拓益）獲得有條件上市批準(zhǔn)。這是我國(guó)企業(yè)獨(dú)立研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物創(chuàng)新藥，也是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的首款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗，用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

 

　　信達(dá)生物和禮來(lái)聯(lián)手開(kāi)發(fā)的信迪利單抗注射液（達(dá)伯舒）緊隨其后，于2018年12月27日獲上市批準(zhǔn)，適應(yīng)癥是至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。這是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的第二款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。

 

　　在全球范圍，PD-1最快上市的兩個(gè)重磅藥——“O”“K”藥競(jìng)爭(zhēng)激烈。2017年，Opdivo全球銷(xiāo)售額57.79億美元，全球排名第11位；2018年，Opdivo全球銷(xiāo)售額繼續(xù)增加，為67.35億美元。2017年Keytruda全球銷(xiāo)售額38.09億美元，全球排名第22位；2018年，Keytruda全球銷(xiāo)售額大幅提升，為71.7億美元，反超Opdivo。

 

　　雖然目前國(guó)內(nèi)獲批的PD-1適應(yīng)癥都僅為1個(gè)，但國(guó)內(nèi)在研PD-1/L1有不少達(dá)到臨床III期階段的項(xiàng)目，涉及多個(gè)適應(yīng)癥（見(jiàn)表2）。隨著更多適應(yīng)癥獲批上市，2019年將成為PD-1/L1單抗這一近年來(lái)市場(chǎng)空間和適應(yīng)癥最為廣泛的單抗品種充分競(jìng)爭(zhēng)的一年。按照全國(guó)400萬(wàn)腫瘤患者、10%人群適用、單人年消費(fèi)金額10萬(wàn)粗略計(jì)算，PD-1/L1具有約400億元的巨大市場(chǎng)潛力。

 

 

 

 

　　2019年2月22日，上海復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（漢利康）獲上市批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)生物類(lèi)似藥，主要用于非霍奇金淋巴瘤治療。

 

　　此前我國(guó)上市的抗CD20單抗只有羅氏的美羅華，國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥是CD20陽(yáng)性的濾泡性非霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)IQVIA樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，2017年樣本醫(yī)院美羅華的銷(xiāo)售收入達(dá)到17.3億元。

 

　　此外，目前有十幾家藥企在研抗CD20單抗，基本都是利妥昔的生物類(lèi)似藥。其中，我國(guó)抗CD20單抗在研進(jìn)入臨床Ⅲ期階段的企業(yè)有8家，包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、海正藥業(yè)等。預(yù)計(jì)未來(lái)幾年陸續(xù)會(huì)有產(chǎn)品獲批上市，從而打破美羅華的壟斷局面。同時(shí)，由于國(guó)產(chǎn)抗CD20單抗的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)可提升抗CD20單抗在非霍奇金氏淋巴瘤領(lǐng)域的滲透率，未來(lái)市場(chǎng)有望進(jìn)一步提升。

 

 

　　利妥昔屬于人鼠嵌合單抗，最早由IDEC（目前屬于Biogen公司）研發(fā)，1997年在美國(guó)上市，2017年全球銷(xiāo)售額達(dá)到75.1億美元，位列全球藥品銷(xiāo)量第五。利妥昔是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，目前獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、Wegener氏肉芽腫（WG）和顯微鏡多血管炎（MPA）。利妥昔開(kāi)創(chuàng)了淋巴瘤靶向治療的先河，在利妥昔問(wèn)世之前，傳統(tǒng)化療藥物一直是治療淋巴瘤的一線治療方案。目前，利妥昔與化療藥物CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）和CVP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）的聯(lián)用，分別成為了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

 

 

 

　　近年來(lái)，針對(duì)HER2靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物一直是研究熱門(mén)。目前在國(guó)內(nèi)已上市的HER2靶向藥物主要有曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

 

　　曲妥珠單抗（赫賽?。?017年全球銷(xiāo)售額超過(guò)71.28億美元，位列全球第7位，是羅氏第二暢銷(xiāo)的藥物。赫賽汀于1998年獲FDA批準(zhǔn)上市，2012年開(kāi)始年銷(xiāo)售額突破60億美元。由于2014年赫賽汀在歐洲和日本專(zhuān)利到期，2015年專(zhuān)利在美國(guó)到期，從2015年開(kāi)始全球銷(xiāo)售額出現(xiàn)下滑。目前已有許多赫賽汀生物類(lèi)似藥在研發(fā)中，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年赫賽汀的全球銷(xiāo)售將出現(xiàn)較大幅度下降。而在中國(guó)市場(chǎng)，自2002年獲準(zhǔn)上市以來(lái)，赫賽汀一直保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，2017年銷(xiāo)售額約17億元人民幣。

 

　　2018年12月19日，帕妥珠單抗（Perjeta）獲批在中國(guó)上市。帕妥珠單抗是羅氏研發(fā)的針對(duì)HER2靶點(diǎn)的單抗新藥，于2012年獲FDA批準(zhǔn)上市。其可通過(guò)阻斷HER2受體的二聚化而阻滯其激活，與配體的結(jié)合位點(diǎn)和曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經(jīng)激素治療或化療等既往治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2017年P(guān)erjeta全球年銷(xiāo)售額為22.32億美元，位列全球第50位，現(xiàn)已成為乳腺癌的二線治療藥物，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)乳腺癌新輔助治療方案。

 

　　中國(guó)是乳腺癌高發(fā)國(guó)，患者眾多，HER2單抗市場(chǎng)巨大。因此，多家藥企致力于研發(fā)該靶點(diǎn)藥物（進(jìn)入Ⅲ期臨床的項(xiàng)目見(jiàn)表4）。

 

 

 

 

　　TNF-α靶點(diǎn)藥以單抗為主，目前已在國(guó)內(nèi)上市的進(jìn)口藥包括英夫利西單抗（類(lèi)克）、阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）、戈利木單抗（Simponi）和依那西普（恩利），適應(yīng)癥以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為主（見(jiàn)表5）。

 

 

　　修美樂(lè)和Simponi是全人源化單抗產(chǎn)品，修美樂(lè)也是全球第一個(gè)上市的全人源單抗藥品。類(lèi)克是嵌合型單抗，由人抗體的恒定區(qū)域和鼠源抗體的可變抗體嫁接而成。Cimzia是聚乙二醇化（PEGylation，PEG）的人源化抗原結(jié)合片段（已受理，未在國(guó)內(nèi)上市）。恩利則是一種融合蛋白，通過(guò)重組DNA技術(shù)，融合TNF受體和人抗體的恒定區(qū)。

 

　　除了上述4個(gè)已在我國(guó)上市的進(jìn)口TNF-α單抗，本土企業(yè)自主研發(fā)并已上市的有三生國(guó)健的益賽普、賽金生物的強(qiáng)克和海正藥業(yè)的安佰諾。這三種生物藥屬于融合蛋白，通用名都是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，也可以說(shuō)都是恩利的生物類(lèi)似藥。三個(gè)國(guó)產(chǎn)品種的獲批適應(yīng)癥均為：重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑?。换顒?dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎。

 

 

　　據(jù)IQVIA全國(guó)百床以上醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，2017年益賽普份額最大，銷(xiāo)售規(guī)模為6.7億元，安佰諾、強(qiáng)克的銷(xiāo)售規(guī)模分別為0.1億元、0.8億元。受到國(guó)產(chǎn)品種的沖擊，全球“藥王”修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）2017年在中國(guó)銷(xiāo)售額僅為0.3億元。

 

　　類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在美國(guó)影響的人群大約有130萬(wàn)，在亞洲人群發(fā)病比例略低于歐美人群，患病比例在0.2%～0.6%，估計(jì)我國(guó)患病人群在500萬(wàn)人左右，潛在市場(chǎng)規(guī)模125億元（假設(shè)5%的人就診、年治療費(fèi)用5萬(wàn)元）。

 

　　我國(guó)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病市場(chǎng)小、就診率低的主要原因：一是我國(guó)缺少相關(guān)科室，全國(guó)只有400多家醫(yī)院設(shè)有專(zhuān)門(mén)的風(fēng)濕免疫科；二是生物藥價(jià)格昂貴，在2017版國(guó)家醫(yī)保推出之前，TNF抑制劑只進(jìn)入了少數(shù)幾個(gè)省市醫(yī)保。

 

　　2017新版國(guó)家醫(yī)保目錄中，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白首次被納入國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)，對(duì)國(guó)產(chǎn)的益賽普、安佰諾和強(qiáng)克都是重大利好，有望享受?chē)?guó)家醫(yī)保目錄調(diào)整帶來(lái)的政策紅利，不僅搶占進(jìn)口TNF抑制劑的市場(chǎng)份額，同時(shí)有望擴(kuò)大TNF抑制劑的市場(chǎng)滲透率。