新型復雜藥用輔料：我國制劑高端化之路的痛

　　醫(yī)藥網(wǎng)3月13日訊　藥用輔料是具有賦形、充當載體、提高藥品穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到制劑質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。按作用和用途分類，藥用輔料分為：①注射劑：藥用輔料是抗氧化劑、助溶劑和等滲調(diào)節(jié)劑等；②口服固體類制劑：藥用輔料是潤滑劑、填充劑、粘合劑和稀釋劑等；③口服液體制劑：藥用輔料是分散劑、穩(wěn)定劑和助懸劑等；④外用藥，藥用輔料是抗粘著劑、矯味劑、拋射劑等。

 

 

圖1：藥用輔料在制劑開發(fā)中的舉足輕重

 

 

　　我國制劑的開發(fā)路徑慣有“重原料藥，輕輔料，”觀念，大規(guī)模發(fā)展原料藥產(chǎn)業(yè)之時，藥用輔料產(chǎn)業(yè)的重視度尚顯不足。我國藥用輔料起步較晚，在整個藥品制劑產(chǎn)值中占比在3-5%，2017年我國藥用輔料市場規(guī)模約1193億元?？v觀國際，國外藥用輔料占整個藥品制劑產(chǎn)值的10-20%，到2023年全球藥用輔料市場預計達到853億美元。我國藥用輔料市場具有廣闊發(fā)展空間，在政策鼓勵發(fā)展高端制劑大背景下，原料藥倡導綠色化發(fā)展，藥用輔料高質(zhì)量發(fā)展勢在必行。

 

 

　　一方面國家對藥用輔料行業(yè)發(fā)展重視逐步提高。國務院發(fā)布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領(lǐng)域關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用；2016年，國家工信部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，強調(diào)要支持新型藥用輔料的開發(fā)和應用。另一方面，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范?！吨袊幍洹罚?015年版）首次將藥用輔料單獨成冊，并增加《藥用輔料功能性指標指導原則》，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展；2016年，國家藥品監(jiān)管總局出臺《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，將藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，標志著藥用輔料的管理從批文時代進入文檔管理時代，與國際藥用輔料管理制度接軌。

 

 

　　在鼓勵藥品創(chuàng)新發(fā)展的背景下，藥物制劑正向高效、速效、長效和服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展，口服速釋、緩控釋等口服調(diào)釋給藥系統(tǒng)，脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)，兒童等特殊人群適用劑型等新型高端制劑技術(shù)成為趨勢，新型藥用輔料在高端藥物制劑的開發(fā)生產(chǎn)中起到?jīng)Q定性作用。

 

 

　　仿制藥一致性評價的開展，要求仿制藥應與原研藥的質(zhì)量和療效一致，而藥用輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運送到特定組織部位，并控制藥物的釋放速度，是直接影響體外溶出曲線和體內(nèi)生物等效性的重要因素。因此，一致性評價的推行，促使企業(yè)對藥用輔料的質(zhì)量要求提升，由追求低成本向高質(zhì)量、高穩(wěn)定性改變，在選擇輔料時更加關(guān)注輔料生產(chǎn)是否規(guī)范、質(zhì)量是否穩(wěn)定、各項指標是否達標。因此，參比制劑使用的輔料成為仿制藥企業(yè)的首選。隨著通過一致性評價品種銷量的增加，以及通過一致性評價藥物數(shù)量的增加，將推動國內(nèi)輔料行業(yè)從低端大宗輔料加速向精細化高端輔料的轉(zhuǎn)型升級。

 

 

圖2：我國藥用輔料發(fā)展四大挑戰(zhàn)

 

 

　　《中國藥典》是我國藥用輔料研發(fā)、生產(chǎn)應遵循的法定技術(shù)標準，是我國藥用輔料行業(yè)規(guī)范化、標準化發(fā)展的重要技術(shù)標準。目前，我國正在使用的藥用輔料數(shù)量為540余種，藥典收納的輔料標準已從2010年版的132種增加到2015版的270種。美國和歐洲正在使用的藥用輔料品種數(shù)量分別約為1500種、3000種，收錄的藥用輔料標準分別約為750種和1500種，數(shù)量和標準量遠遠高于我國。此外，很多新型藥用輔料在國外已廣泛應用，但是國內(nèi)尚無注冊。因此，在品種數(shù)和規(guī)格型號上，我國藥用輔料標準都有很大的拓展空間。

 

 

　　我國大宗藥用輔料基本能滿足國內(nèi)需求，但質(zhì)量標準與國外存在差距；復雜、新型藥用輔料則具有較強的進口依賴性。目前，國外藥用輔料在我國的注冊數(shù)量共144種，注冊品種數(shù)最多的為微晶纖維素和乳糖，進口藥用輔料最大的生產(chǎn)地為德國和美國，其次是日本。對高端制劑的開發(fā)，藥用輔料供應已成為我國制藥企業(yè)的一個不小的痛點。近年來，我國開始布局生產(chǎn)新型輔料，新建天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產(chǎn)業(yè)化基地?？傮w而言，新型品種仍然較少，規(guī)格、劑型遠遠不能適應新劑型的開發(fā)生產(chǎn)以及提高藥物制劑質(zhì)量的要求。因此，必須布局新型輔料的研究與開發(fā)，成為推動國內(nèi)輔料行業(yè)的一號工程。

 

 

　　新型藥用輔料的生產(chǎn)對技術(shù)要求較高。藥用輔料的生產(chǎn)是從化工粗品到輔料精品的煉制過程，國內(nèi)化工企業(yè)生產(chǎn)藥用輔料技術(shù)多不成熟，專門生產(chǎn)藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足，并且質(zhì)量管理較為滯后。很多大分子藥用輔料質(zhì)量檢驗僅停留在理化性質(zhì)的簡單鑒別，缺少對功能性指標的鑒別與檢測。復雜和新型輔料多由生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國際大型化工企業(yè)生產(chǎn)，主要供應商包括陶氏杜邦、巴斯夫、瓦克化學、亞什蘭、阿科瑪、贏創(chuàng)等。因此，我國藥用輔料技術(shù)突破任重道遠。

 

 

　　我國藥用輔料行業(yè)呈現(xiàn)“兩極化”。受資金和技術(shù)限制，國產(chǎn)藥用輔料產(chǎn)品多處于低端市場，工藝簡單，對技術(shù)要求低，產(chǎn)品競爭激烈。對工藝復雜、技術(shù)要求高、質(zhì)量要求高的新型和復雜產(chǎn)品則供給不足。我國藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)共約470家，多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū)，山東、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的聚集省份。專門從事輔料生產(chǎn)的企業(yè)一般從食品添加劑企業(yè)和化工企業(yè)轉(zhuǎn)型而來，普遍規(guī)模小，產(chǎn)品單一、規(guī)范化程度差。目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥、山河藥輔、黃山膠囊、紅日制藥等，但四家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)的市場份額不足5%。整體而言，國內(nèi)藥用輔料上下游產(chǎn)業(yè)鏈條銜接性差，尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈銜接。

 

 

　　筆者認為，隨著制劑研發(fā)創(chuàng)新和質(zhì)量要求不斷提升，新型輔料將是我國藥用輔料今后重點發(fā)展方向。新型藥用輔料的開發(fā)方向主要有：一是全新藥用輔料的開發(fā)；二是現(xiàn)有輔料二次開發(fā)新規(guī)格；三是預混輔料的開發(fā)。全新輔料和新規(guī)格輔料的研發(fā)周期長、風險大、投入大、回報率低。預混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例，以一定的生產(chǎn)工藝預先混合均勻，作為一個輔料整體在制劑中使用，具有特定的配方組成、多種功能的集合、時間和成本的節(jié)約等特點。因此，預混輔料的開發(fā)是新型藥用輔料研發(fā)應用的優(yōu)選路徑。

 

　　隨著制度體系和標準體系的逐漸完善，行業(yè)的專業(yè)化程度、規(guī)?；潭戎饾u提升，未來我國藥用輔料行業(yè)將逐步進入成熟階段。在數(shù)量上，我國藥用輔料使用品種數(shù)和規(guī)格型號有較大增長空間；在質(zhì)量上，一致性評價的推行將帶來輔料進口增加以及國內(nèi)輔料市場的規(guī)范化，加速行業(yè)轉(zhuǎn)型升級。在新制劑開發(fā)的創(chuàng)新驅(qū)動下，加快推動國內(nèi)輔料行業(yè)與國際接軌勢在必行。