進口藥加速審評審批帶來挑戰(zhàn)，本土藥企研發(fā)別忽視這五點！

　　醫(yī)藥網6月13日訊　前不久，國家藥監(jiān)局、衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布《關于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關事宜的公告》，對于境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品注冊申請人經研究認為不存在人種差異的，可提交境外取得的臨床試驗數據直接申報藥品上市注冊申請。這也意味著，部分進口“救命藥”在國內的上市速度將加快。一方面對患者是利好，另一方面，本土企業(yè)也將面臨新的競爭環(huán)境，如何面對這樣的趨勢，筆者在此分享一些看法。

 

 

　　我們知道，獨創(chuàng)性新藥研發(fā)往往建立在強大的醫(yī)藥學科基礎研究的基礎上，本土藥企參與或許多研究機構的基礎研究，盡管近年來取得了長足進步，但在許多領域仍落后于美歐日澳等發(fā)達國家和地區(qū)是不爭的事實，需要創(chuàng)新藥研發(fā)人員緊緊追蹤國外發(fā)達國家的醫(yī)藥基礎研究進展。

 

　　比如抗腫瘤藥物是進口藥品加快審評審批、首當其沖的，以往本土研發(fā)多采取Me too或Me better思路，但國外原創(chuàng)新藥加快上市后，這種思路必須調整。如本土企業(yè)能根據腫瘤發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)的機制，在研發(fā)上更早起步，就有可能在其中一些防治措施上占據優(yōu)勢，進而在市場上搶占先機，讓產品具有更好的投入產出比。

 

 

　　血管生成被公認為是許多腫瘤類型的生長和進展中的重要步驟。過去15年來，抗血管生成療法成為癌癥治療的有效方式。FDA已批準幾種血管內皮生長因子/受體（VEGF / R）抑制劑用于各種實體瘤。雖然已經觀察到無進展生存期（PFS）的改善，但抗血管生成治療對患者總生存期（OS）的影響有限有證據表明，腫瘤微環(huán)境（TME）的變化在這種適應中起著關鍵作用——通過靶向TME，成為克服腫瘤抗血管生成的新策略。其中，實體瘤乏氧是耐藥、放療抗性和免疫療法抗藥的重要因素。

 

　　1.抗乏氧相關研究認為，腫瘤缺氧可能加速癌癥的進展，并使其更加耐受治療。與許多其他腫瘤一樣，前列腺癌通常是缺氧的。Casodex就能改善前列腺氧含量，成為抗腫瘤輔助治療的成功案例。

 

　　2.抗血小板抗凝一些凝血因子被證明是腫瘤細胞轉移的誘因之一，許多晚期惡性腫瘤患者死于彌漫性血管內凝血。

 

　　3.發(fā)揮中醫(yī)藥特長中醫(yī)藥有活血化瘀治療腫瘤的歷史，并在近代抗腫瘤治療中得到了證實，機制既有抗凝抗血栓作用，也有解決乏氧的作用。在扶持中醫(yī)藥的國家政策支持下，相信中醫(yī)藥抗腫瘤的理論和實踐能繼續(xù)發(fā)揚光大，找到更好的藥物組合。

 

 

　　新適應癥新藥進入市場后，保證市場獨占性的關鍵在于新適應癥專利的設計和運營，以及對渠道的分析和管控。

 

　　近來，一些老藥解決了臨床的急需。比如抑郁癥，由于缺乏快速有效的治療方案，抑郁癥的有害影響日益增加，目前可用的藥物僅在約2/3的患者中有效，凸顯了治療抑郁癥是個重大未滿足的臨床需求。

 

　　最近有國外報道稱，一個使用多年的老藥及其衍生物，超乎想象地展現(xiàn)了極其滿意的療效，這個藥物就是氯氨酮。這是一個進入國家基藥目錄的麻醉藥，上市多年。研究發(fā)現(xiàn)，單次服用氯胺酮可產生快速（數小時內）的抗抑郁反應，持續(xù)約1周，即使在被認為對治療有抵抗力的患者中，也能起到振奮人心的效用。氯胺酮還被證明對自殺意念的治療有效。

 

　　目前已有藥企正努力開發(fā)具有較少副作用的類氯胺酮類藥物，以及在谷氨酸神經遞質系統(tǒng)其他部位起作用的藥物。此外，還研究了增強谷氨酸神經傳遞或突觸功能（或兩者都增強）的靶點，這些靶點對于嚙齒動物模型中氯胺酮的快速和持續(xù)抗抑郁作用至關重要。

 

　　氯胺酮及其獨特的作用機制的發(fā)現(xiàn)預示著一個新時代的到來，對開發(fā)新型、快速、有效的抗抑郁藥物有著巨大的前景。

 

 

　　藥物經濟學評價與研發(fā)、使用和審評審批管理部門等多方相關。對于后續(xù)藥企研發(fā)的與已經上市但價格昂貴的藥物同一靶點和機制的新藥如能在今后上市后能以更低價格部分替代昂貴的進口藥，應給予在市場準入、進入醫(yī)保等更好的優(yōu)惠。當然，研發(fā)機構必須避開原研藥的專利保護，避免侵權行為。

 

 

　　國外已上市新藥如是具備一定實力的跨國藥企所研發(fā)，其研發(fā)階段一般已在中國申請專利。鑒于此，本土藥企應以不造成侵權為前提、分析其專利結構特征，找到自行研發(fā)的切入點。

 

　　在此，業(yè)界可關注吉利德（Gilead）的抗丙肝天價藥物Sovaldi（索非布韋）。Sovaldi在全球銷售額排名大約在300多位，用于傳染?。℉IV、肝炎等），目前，中國拒絕了其一個前體藥物的專利申請，這是Sovaldi的非活性形式，在體內就會轉化為化學活性化合物。這里提示——類似的前體藥物可以在體內轉變?yōu)榛钚猿煞?，但研發(fā)前藥是否構成專利侵權，則應與有關專利代理人進行溝通。

 

　　由于化合物專利具有細致的內容，故化合物專利的申請需要仔細分析，繞開侵權判定應是重點。如代謝物是專利藥物，也有侵權的可能，這種情況就要避開專利保護期。

 

　　另一個值得關注的藥物是Apilimod（阿匹莫德），也被稱為STA-5326，最初，Synta公司作為治療類風濕性關節(jié)炎藥物而開發(fā)，但最近，阿匹莫德作為PIKFyve的抑制劑被證實在免疫細胞中，對IL-12 / IL-23轉錄的選擇性抑制是由阿匹莫德直接與磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶（PIKfyve）結合所介導的。目前，已有機構在研究阿匹莫德的抗病毒活性，因為有研究表明它對埃博拉病毒有明顯的活性。

 

　　查閱資料發(fā)現(xiàn)，已有阿匹莫德的活性代謝物專利在美已被申請（主要用于癌癥治療），但是否其某種活性代謝物也可以用于治療自身免疫性疾病，就非常值得進一步研究。而許多大品種在申請化合物專利時，并沒有關注代謝物是否有更高的活性，因此，也可以作為研發(fā)創(chuàng)新藥一個思路，這樣也可以減少因嚴重毒副反應導致失敗的風險。

 

　　總體來說，應對進口新藥加速審評審批上市的新形勢，只要有研發(fā)機構、知識產權相關機構、金融機構和監(jiān)管部門在政策、資源整合等多方面的配合，在本土藥企當中，也是能夠催生出高效的新藥研發(fā)的。并可借助中國加入ICH的契機，助力更多的本土藥企走出國門，取得更大進展。